雙能量CT定量參數(shù)對中晚期肺腺癌表皮生長因子受體基因突變的預(yù)測價(jià)值

于 蕾, 焦志云, 孫 乾, 陳素月

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 影像中心, 江蘇 揚(yáng)州, 225000;江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院, 2. CT室, 3. 呼吸科, 江蘇 鹽城, 224000)

當(dāng)前肺癌具有較高的發(fā)病率和致死率,其中腺癌最為常見且發(fā)病隱匿,大多數(shù)患者就診時(shí)已為晚期。隨著關(guān)鍵致癌驅(qū)動(dòng)突變不斷被識(shí)別,針對非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的分子靶向治療技術(shù)不斷發(fā)展,肺癌治療已進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代[1]。亞裔肺腺癌患者是表皮生長因子受體(EGFR)基因突變的高發(fā)人群,EGFR通過與特定配體相結(jié)合而參與細(xì)胞的增殖、分化、血管形成及轉(zhuǎn)移過程[2], 而EGFR特定位點(diǎn)突變后可不依賴與配體的結(jié)合,自動(dòng)磷酸化,導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)對EGFR突變型患者具有較好的療效,顯著優(yōu)于EGFR野生型[3],故明確EGFR基因突變狀態(tài)對EGFR-TKI治療極為重要。目前,EGFR突變狀態(tài)主要依賴于組織學(xué)檢測確定,但仍有部分患者因基礎(chǔ)條件、腫瘤位置無法活檢以及所取組織樣本不夠或不合格等原因無法檢測,從而喪失良好的治療機(jī)會(huì)。雙能量CT(DECT)在傳統(tǒng)CT的基礎(chǔ)上對組織能量學(xué)范疇的差異進(jìn)行量化,可提供更多的定量參數(shù),在肺癌的定性診斷、病理分型、侵襲性判定以及基因突變預(yù)測方面均取得了一定進(jìn)展[4]。西門子雙源CT機(jī)(SOMATOM Force)的管電壓可達(dá)150 kVp, 高于傳統(tǒng)設(shè)備的140 kVp, 增加了能量差,可減少能譜重疊,提高分辨率,并能以更低的輻射劑量及更少的造影劑完成增強(qiáng)掃描。本研究基于SOMATOM Force CT機(jī)分析DECT定量參數(shù)與EGFR基因突變的相關(guān)性,以期通過更為客觀的指標(biāo)預(yù)測中晚期肺腺癌患者EGFR基因突變情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集鹽城市第一人民醫(yī)院2022年1—10月收治的經(jīng)病理學(xué)活檢(纖維支氣管鏡活檢、淋巴結(jié)活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢)確診中晚期肺腺癌(臨床分期Ⅲ～Ⅳ期)的80例患者的臨床資料及DECT檢查資料。80例患者中,男38例、女42例,年齡45～83歲,平均(66.90±8.90)歲,臨床Ⅲ期24例、Ⅳ期56例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 于治療前接受DECT檢查者; ② 病灶內(nèi)無影響測量的空洞及不張者; ③ DECT檢查至取得病理結(jié)果的間隔時(shí)間短于1個(gè)月,病理組織EGFR檢測與DECT檢查的間隔時(shí)間短于2周者; ④ 病例資料完整,且經(jīng)病理檢查確診中晚期肺腺癌者; ⑤ 無其他腫瘤病史者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 病理組織未行EGFR基因檢測或臨床資料不完整者; ② 腫瘤邊界不清,存在肺不張或肺實(shí)變而無法測量者; ③ 轉(zhuǎn)移性腺癌患者; ④ 檢測前接受過抗腫瘤治療或合并其他腫瘤者。

1.2 方法

1.2.1 DECT圖像采集: 使用西門子雙源CT機(jī)(SOMATOM Force)對患者進(jìn)行胸部動(dòng)脈期、靜脈期雙能量增強(qiáng)掃描,掃描范圍為肺尖至肺底,深吸氣末掃描。按1.0 mg/kg劑量將非離子型對比劑(碘佛醇注射液, 350 mg/mL)以2.5 mL/s流率注入肘正中靜脈,應(yīng)用對比劑團(tuán)注跟蹤技術(shù),將感興趣區(qū)(ROI)設(shè)于降主動(dòng)脈近端,觸發(fā)閾值為100 HU, 延遲30 s行靜脈期掃描,自動(dòng)獲取90、150 keV圖像,將層厚1.0 mm的重組圖像傳至Syngo VIA后處理工作站。

1.2.2EGFR基因檢測結(jié)果收集: 將所有患者組織標(biāo)本送至上海允英醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢測,采用目標(biāo)區(qū)域探針捕獲和二代高通量測序技術(shù)對樣本進(jìn)行檢測。根據(jù)EGFR基因檢測結(jié)果將患者分為突變組和野生組,突變組包括EGFR基因18～21外顯子的常規(guī)突變以及其他少見突變,野生組則為除EGFR突變外的其他類型。

1.2.3 數(shù)據(jù)測量與處理: 2名具有10年影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生以隨機(jī)順序獨(dú)立測量所有患者圖像ROI, 兩者測量結(jié)果的差值<10%定義為無差異,取兩者測量平均值作為結(jié)果,反之則視為差異過大,在第3位具有15年影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的幫助下取得共識(shí)。將圖像導(dǎo)入Syngo VIA后處理工作站,選擇mono+模式得到病灶的虛擬單能量CT值(40～190 keV, 間隔為10 keV); 再選擇VNC模式得到碘圖成像,檢測各期增強(qiáng)掃描圖中病灶最大層面及其相應(yīng)層面主動(dòng)脈的碘含量(IC)值,并計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化碘含量(NIC,病灶I(lǐng)C與主動(dòng)脈IC的比值); ROI盡量選擇病灶的實(shí)性區(qū)域,大小約為實(shí)性成分面積的1/2及以上,避開病灶邊緣、空洞、鈣化、偽影及強(qiáng)化的大血管等,測量所選層面及其上層、下層,所有數(shù)值測量3次取平均值,各期測量病灶的位置保持高度一致,計(jì)算動(dòng)脈期、靜脈期40～100 keV能譜曲線斜率(k), 計(jì)算公式為k40～100 keV=(CT40 keV-CT100 keV)/60。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征與EGFR基因突變的關(guān)系

80例患者中,EGFR基因突變者46例,無EGFR基因突變者34例,將其分別納入突變組、野生組。突變組中,外顯子18、19、20、21突變分別占4.35%(2/46)、43.47%(20/46)、2.17%(1/46)、47.82%(22/46),另有其他少見突變1例。2組患者性別、吸煙史比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組患者年齡比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者臨床特征比較

2.2 DECT定量參數(shù)與EGFR基因突變的關(guān)系

突變組動(dòng)脈期IC、動(dòng)脈期NIC、動(dòng)脈期k40～100 keV和靜脈期IC均高于野生組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 突變組靜脈期NIC、靜脈期k40～100 keV高于野生組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表2。

表2 2組患者DECT定量參數(shù)比較

2.3 Logistic回歸模型分析

對差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素進(jìn)行ROC曲線分析,動(dòng)脈期IC、靜脈期IC、動(dòng)脈期NIC、動(dòng)脈期k40～100 keV參數(shù)預(yù)測EGFR基因突變的曲線下面積(AUC)分別為0.670、0.674、0.674、0.682。聯(lián)合這4個(gè)參數(shù)建立模型1,其AUC為0.725,大于單個(gè)參數(shù)的AUC, 說明聯(lián)合參數(shù)預(yù)測晚期肺腺癌患者EGFR基因突變的效能高于單個(gè)參數(shù)。由于突變組和野生組的性別、吸煙史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,將這2項(xiàng)臨床特征亦納入多因素Logistic回歸分析,模型1聯(lián)合臨床特征可得到模型2。模型2的AUC為0.749, 敏感度為61.68%, 特異度為95.73%, 預(yù)測效能稍高于模型1。見表3、圖1。

圖1 不同DECT參數(shù)和模型預(yù)測EGFR基因突變的ROC曲線

表3 DECT參數(shù)對EGFR基因突變的預(yù)測效能分析

2.4 典型病例

典型病例1: 患者女, 64歲,左上肺腺癌ⅣB期,無EGFR基因突變,動(dòng)脈期與靜脈期雙能量碘圖、能譜曲線見圖2。

A: 動(dòng)脈期雙能量碘圖(IC=0.6 mg/mL, NIC=0.08); B: 動(dòng)脈期能譜曲線(k40～100 keV=1.05); C: 靜脈期雙能量碘圖(IC=1.1 mg/mL, NIC=0.28); D: 靜脈期能譜曲線(k40～100 keV=1.34)。圖2 典型病例1(EGFR基因野生型)的DECT檢查圖像

典型病例2: 患者女, 65歲,右上肺腺癌Ⅳ期,EGFR基因突變,動(dòng)脈期與靜脈期雙能量碘圖、能譜曲線見圖3。

A: 動(dòng)脈期雙能量碘圖(IC=0.9 mg/mL, NIC=0.10); B: 動(dòng)脈期能譜曲線(k40～100 keV=1.72); C: 靜脈期雙能量碘圖(IC=1.8 mg/mL, NIC=0.38); D: 靜脈期能譜曲線(k40～100 keV=3.44)。圖3 典型病例2(EGFR基因突變型)的DECT檢查圖像

3 討 論

目前已有研究探討了普通CT影像特征與肺癌EGFR突變的關(guān)系且取得了一定成果,但部分研究的結(jié)果相左,這可能由單中心研究、樣本量較少或評價(jià)主觀性導(dǎo)致[5-6]。DECT可通過特定的雙源高低管電壓(90、150 kVp)掃描及圖像后處理技術(shù)對病變進(jìn)行客觀的多參數(shù)定量分析,進(jìn)而從單純反映病變形態(tài)學(xué)向組織學(xué)、功能學(xué)轉(zhuǎn)化[7]。相關(guān)研究[9]表明, DECT在肺癌診斷、病理分型與鑒別診斷中具有優(yōu)勢。本研究探討DECT定量參數(shù)與EGFR基因突變的關(guān)系,以期無創(chuàng)評估肺癌患者EGFR基因突變狀態(tài),或可為無法進(jìn)行組織學(xué)檢查的患者提供靶向治療的一種可循依據(jù)。

亞洲肺腺癌患者EGFR突變率約為50.00%[10], 本研究患者的EGFR基因突變率為57.50%, 高于既往研究結(jié)果,這可能由樣本量不足引起的選擇偏倚所致。本研究中, 19外顯子缺失突變和21外顯子L858R突變占90.00%以上,且女性患者的EGFR突變率較男性患者高,突變組無吸煙史患者占比高于野生組,與MEDEROS N等[11]報(bào)道的EGFR基因突變易發(fā)生于不吸煙、女性患者基本相符。宋芹霞等[12]亦認(rèn)為,EGFR基因突變在腺癌、亞裔、女性、不吸煙的人群中更常見。本研究還發(fā)現(xiàn),年齡與肺腺癌患者EGFR基因突變無顯著關(guān)系。

本研究中,突變組動(dòng)脈期IC、NIC和靜脈期IC均顯著高于野生組,提示EGFR突變組有比較豐富的血供,與既往研究[12]結(jié)果相符。余瑩瑩等[13]發(fā)現(xiàn),突變組的雙期NIC均較野生組高,本研究發(fā)現(xiàn)突變組的靜脈期NIC值高于野生組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能由樣本量不足導(dǎo)致。碘通過造影劑進(jìn)入血管中, IC可以更加敏感而精準(zhǔn)地量化病變的強(qiáng)化程度和血供,受其他因素的影響較小,可用于評價(jià)病灶內(nèi)相對血管分布情況, NIC則可最大限度地減少造影劑劑量、注射流速和循環(huán)中的個(gè)體差異。EGFR在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用,可促進(jìn)細(xì)胞增殖及血管生成。常利名等[14]通過CT灌注成像參數(shù)預(yù)測肺腺癌EGFR基因突變發(fā)現(xiàn),EGFR突變組較野生組具有更高的血容量,表明EGFR突變組血供較豐富。YEN L等[15]研究表明,EGFR過度表達(dá)顯示出血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)表達(dá)增加和血管分布顯著增強(qiáng),或至少是部分上調(diào)VEGF的表達(dá),EGFR誘導(dǎo)的腫瘤血管生成可能導(dǎo)致具有EGFR基因突變的肺腺癌的血液供應(yīng)增加,這種血供變化可通過IC、NIC定量參數(shù)體現(xiàn)。

本研究中,突變組的動(dòng)脈期k40～100 keV顯著高于野生組,但2組靜脈期k40～100 keV差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與余燁等[16]研究結(jié)論一致。不同的化學(xué)成分和組織具有不同的能譜曲線[17],EGFR突變可促進(jìn)細(xì)胞增殖,抑制凋亡,這一過程改變了腫瘤的內(nèi)部結(jié)構(gòu),可能導(dǎo)致不同EGFR突變狀態(tài)的病變k值不同,故推測能譜曲線k值可用于組織差異識(shí)別。本研究中差異顯著的DECT參數(shù)包括動(dòng)脈期IC、靜脈期IC、動(dòng)脈期NIC和動(dòng)脈期k40～100 keV, 聯(lián)合4個(gè)參數(shù)建立的模型1的AUC為0.725, 大于單個(gè)參數(shù)的AUC, 說明聯(lián)合參數(shù)預(yù)測EGFR基因突變的效能優(yōu)于單個(gè)DECT參數(shù); 聯(lián)合參數(shù)與臨床特征(性別、吸煙情況)建立的模型2的AUC為0.749, 敏感度為61.68%, 特異度為95.73%, 預(yù)測EGFR基因突變的效能高于模型1。

本研究存在一些局限性: ① 數(shù)據(jù)來自單中心,入組樣本量較小; ② 未分析EGFR突變亞型與DECT參數(shù)的關(guān)系; ③EGFR野生型中還存在許多不同的癌基因突變,如間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排和Kristen大鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)突變,未來可開展多中心、大樣本量研究進(jìn)一步深入分析。

綜上所述, DECT定量參數(shù)在預(yù)測中晚期肺腺癌患者EGFR基因突變方面具有一定的價(jià)值,有助于篩選出更多適合靶向治療的患者,尤其是無法基因檢測的潛在受眾,為臨床醫(yī)師制訂個(gè)體化治療方案提供更加客觀的影像依據(jù)。