重慶市1 755 例抗精神病藥物藥品不良反應分析*

毛文星，王 彥，鄧 莉，陳 竹，唐 華，曾令高△

（1. 重慶市食品藥品檢驗檢測研究院·國家藥品監督管理局麻醉精神藥品質量監測重點實驗室，重慶 401121；2. 重慶市藥品不良反應監測中心，重慶 401120）

精神分裂癥是一種嚴重的慢性致殘性精神障礙，以服用抗精神病藥物（APDs）治療為主［1］1-5。APDs根據藥理作用可分為典型APDs和非典型APDs，對患者的陰性癥狀、陽性癥狀和認知障礙有不同程度的療效。精神分裂癥的病程漫長、病情難控，需要長期甚至終身服藥［2］。APDs 導致的藥品不良反應（ADR）極大地影響患者的總體功能結局和生活質量，是患者中斷治療的重要原因［3］。藥品上市后的ADR 監測是關系用藥安全、有效的重要環節，ADR 自發呈報可覆蓋較廣范圍的用藥人群，有利于及早發現潛在的ADR 信號，是目前運用較廣的監測方式［4］。為了解近年重慶地區APDs 致ADR 的特征，本研究中對重慶市2019 年至2022 年APDs 致ADR 的報告進行回顧性分析，為促進臨床合理用藥、降低患者用藥風險提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019 年至2022 年重慶市醫療機構、藥品經營企業等上報至國家藥品不良反應監測系統的APDs 致ADR 報告，提取關聯性評價結果為“肯定”“很可能”“可能”的報告1 755份。

1.2 方法

按《中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2015 年版）》的藥品分類納入本次分析的APDs；ADR 名稱和累及系統/器官以世界衛生組織不良反應術語集（WHOART）為基礎，參照《藥品不良反應術語使用指南（2016年版）》的評定標準進行規整和分類，并根據《藥品不良反應報告和監測工作手冊》對ADR 的嚴重程度進行分類；年齡段劃分參考《國家藥品不良反應監測年度報告（2020）》的分層標準。

1.3 統計學處理

采用Microsoft Excel 2016 軟件中的工具表匯總和校對數據，分析患者性別、年齡、藥物使用情況、ADR 嚴重類型及轉歸、累及系統/器官、臨床表現等信息。計數資料以例數及構成比進行統計描述。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布

重慶市2019 年至2022 年的1 755 份APDs 致ADR報告均由醫療機構呈報，涉及患者1 755例，其中2019年376 例，2020 年306 例，2021 年539 例，2022 年534 例。男997 例（56.81%），女758 例（43.19%），男女性別比為1∶0.76；患者年齡6 個月至91 歲，15～44 歲青壯年780例（44.44%）。詳見表1。

表1 患者年齡與性別分布（n=1 755）Tab.1 Distribution of patients' age and gender（n=1 755）

2.2 藥物使用情況

1 755份ADR報告中，治療方式為單藥治療1 443份（82.22%），聯合用藥312 份（17.78%）。單藥治療患者中，懷疑藥品為非典型APDs的多于典型APDs（1 296例比147 例），上報頻次排名前3 的依次為利培酮、奧氮平和阿立哌唑，詳見表2。聯合用藥中，二聯用藥260 例（14.81%），三聯用藥39 例（2.22%），四聯用藥10 例（0.57%），五聯用藥1 例（0.06%），六聯用藥2 例（0.12%）；APDs + APDs 聯用的患者188 例（10.71%），APDs 與其他種類藥物聯用的患者124 例（7.07%）。其中，其他種類藥物以抗癲癇藥、鎮靜催眠藥、抗抑郁藥等精神障礙用藥最常見。

表2 抗精神病藥物單用患者的用藥情況（n=1 443）Tab.2 Medication of patients treated with single APDs（n=1 443）

2.3 ADR 嚴重程度及轉歸

本研究中報告的ADR 均為首次上報，嚴重程度以一般ADR 為主（88.49%）；202 例（11.51%）報告為嚴重ADR，其中98 例（5.58%）導致延長住院時間，97 例（5.53%）導致其他重要醫學事件，6 例（0.34%）危及生命，1例（0.06%）導致死亡。患者經減藥、停藥或對癥處理后，臨床ADR 癥狀大多在短期內好轉（79.94%）和痊愈（12.08%），ADR 轉歸情況還有未好轉（5.01%）、不詳（2.74%）、有后遺癥（0.17%）、死亡（0.06%）。詳見表3。

表3 ADR嚴重程度及轉歸分布（n=1 755）Tab.3 Distribution of severity and outcome of ADRs（n=1 755）

2.4 ADR 發生時間

1 755份ADR報告中，上報的ADR發生時間大多集中在用藥30 d 內（56.24%）。APDs 導致的ADR 發生時間跨度較廣，其中178 例（10.14%）患者用藥當日即發生ADR，57 例（3.25%）患者用藥1 年后才報告ADR，最長的1例達15年。詳見表4。

表4 ADR發生時間（n=1 755）Tab.4 Occurrence time of ADRs（n=1 755）

2.5 ADR 累及系統/器官及臨床表現

1 755 份報告共發生2 199 例次ADR，ADR 累及多個系統/器官，以神經系統損害最常見（48.48%），其次為消化系統損害（17.46%）和心血管系統損害（9.64%）；臨床表現主要為錐體外系反應（19.74%），其次為流涎（6.73%）、心動過速（5.28%）、便秘（4.14%）、肌張力亢進（3.73%）、震顫（3.37%）、體質量增加（3.32%）、嗜睡（2.96%）、靜坐不能（2.91%）等。詳見表5。

3 討論

3.1 謹慎選擇治療藥物

重慶市2019年至2022年的APDs致ADR 報告涉及藥品品種基本涵蓋了目前國內上市的常用ADPs。典型APDs根據化學結構可分為以氯丙嗪等為代表的吩噻嗪類藥物，以氟哌啶醇等為代表的丁酰苯類藥物，以氯普噻噸等為代表的硫雜蒽類藥物，以舒必利等為代表的苯甲酰胺類藥物，非典型APDs 主要包括利培酮、奧氮平、阿立哌唑等，是目前臨床治療精神分裂癥的一線用藥。非典型APDs 氯氮平因其較高的粒細胞缺乏癥發生率，目前已退居二線，主要用于治療難治性精神分裂癥［1］105。典型APDs 具有較強的多巴胺D2受體阻斷作用，治療陽性癥狀效果較好；非典型APDs 對5 - 羥色胺、多巴胺、腎上腺素、膽堿和組胺受體有不同程度的阻斷作用，既能治療精神分裂癥的陽性癥狀，又能有效改善陰性癥狀和認知障礙，且錐體外系反應較輕［5］。APDs 藥理作用廣泛，機制各異，導致的ADR 也不同，治療精神分裂癥應根據臨床癥狀進行個體化選擇。

本研究中報告的錐體外系反應、心動過速等高頻率ADR 與多項研究結果［6-7］相似，是導致患者依從性低、預后效果不良的重要原因。ADR 嚴重程度多為一般，報告的236 例新的ADR 轉歸情況總體較理想。其中1 例患者氯氮平治療效果不佳，換用氟哌啶醇后引發惡性綜合征，導致死亡。該ADR 是APDs 引起的最嚴重癥狀之一，臨床較少見。所有APDs 均有誘發惡性綜合征的可能，其中氟哌啶醇報道最多，且多種APDs 合用風險更大［8］。近年來，有研究嘗試將作用機制不同的APDs合用，以求達到改善多種癥狀或難治性精神分裂癥的效果，但其有效性及安全性仍不明確［9］。《中國精神分裂癥防治指南（第二版）》指出，只有在單藥無效或合并其他問題時才考慮聯合用藥［1］1-5。本研究中312 例患者的治療方式為聯合用藥，形式以APDs + APDs 為主（10.71%），其余患者聯用藥物多為緩解共患疾病或ADR 癥狀。不同種類APDs 的聯用很可能是導致患者體內藥物濃度高的重要原因之一，極大地提高了ADR 發生風險。故應充分掌握藥物的藥學知識，臨床應用時酌情選擇合理的聯合用藥方案。

本研究中發現，有患者換用同品種、不同廠家生產的APDs 后出現ADR。國產仿制奧氮平導致的心電圖異常發生率明顯高于原研藥［10］。帶量采購的常態化促進APDs 仿制藥物用量增加，而APDs 多治療指數較窄，藥物設計空間有限，藥學等效方面的微小差異均可導致嚴重ADR 發生，不同廠家藥品之間的替代是否安全、有效，尚缺乏明確的臨床評價，故該類藥物治療安全、有效時應盡量避免換用其他廠家的藥品［11-12］。

3.2 加強ADR 監測

報告數量是衡量藥品ADR 監測工作水平的重要指標，本研究中2022 年APDs 致ADR 呈報數較2019 年增加42.02%，一定程度上表明重慶市近年的ADR 監測工作頗有成效。上報機構均為醫療機構，這可能與精神分裂癥患者較其他疾病患者住院治療率相對較高、APDs多為處方藥等因素有關，患者在醫院接受用藥治療后的不良癥狀可被醫護人員第一時間發現并處理。該患者群體多存在認知障礙，依從性低，因神經系統ADR 易與原發疾病混淆，心血管系統、代謝及內分泌系統損害等隱匿性較強的慢性癥狀需檢驗才能判斷，故可能出現低歸因、少報、慢報等情況。本研究中57 例患者藥物治療1 年后上報ADR，非住院患者及家屬缺乏對ADR的識別能力和重視度而導致處理不及時是重要原因之一。故服藥患者的臨床管理亟須開展定期的個體化ADR監測，以確保長期治療方案的合理性。

由于男女激素分泌、脂肪分布、肝藥酶活性等生理結構的差異，不同性別患者的藥物療效和ADR 表現有差異。研究表明，女性患者服用APDs 后錐體外系反應、代謝綜合征、催乳素增加等ADR 發生率較高［13］。而本研究中男性患者占比高于女性，可能與重慶市男性精神分裂癥患者比例較高、服用APDs 的人數較多等有關，與上海市長寧區某醫院的研究結果一致［6］。本研究中ADR 報告患者年齡符合精神分裂癥起病時間特征，主要為15～44歲青壯年。值得注意的是，青少年精神疾病的患病人數逐年增加，由于解剖、生理、生化等特點，兒童及青少年較成人更易發生ADR，且危害更大。目前，美國食品和藥物管理局（FDA）批準阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、帕利哌酮和魯拉西酮可用于兒童及青少年精神分裂癥的治療，而上述多種藥物在我國兒童及青少年中尚未獲批相應適應證，超藥品說明書用藥情況普遍［14-15］。本研究中監測到114 例未成年患者發生ADR，警示兒童及青少年精神分裂癥患者應作為重點監測人群，科學選擇藥物、劑量與劑型，充分權衡風險與獲益。

精神分裂癥的治療不僅要控制精神疾病的癥狀，還需改善藥物長期治療引起的ADR 和軀體共病，以提高患者的總體功能結局。故臨床治療應遵循個體化用藥，加強該群體的全面ADR 監測，及早診斷和干預，保障患者用藥安全、有效。