痛瀉要方合四逆散治療腹瀉型腸易激綜合征療效及安全性系統評價*

胡彥君，黃潔瑤，肖亞平，方 偉，楊浩然，鐘良才，羅小河，李柏群

（重慶大學附屬三峽醫院，重慶 404000）

腸易激綜合征（IBS）為臨床常見慢性腸道功能紊亂性疾病，持續、反復發作，臨床主要表現為排松散便或水樣便，主要癥狀為腹痛或腹部不適，常伴排便習慣改變和（或）大便性狀異常［1］，女性發病率為男性的2～4 倍［2］。根據癥狀，腹瀉型IBS（IBS-D）為IBS 最常見的一個亞型［3］，其具有普遍性、慢性、反復性的特點，且常與其他功能性腸道疾病有重疊癥狀［4］，無明顯致死性，但嚴重影響患者的生活質量與身心健康。目前，IBS-D尚無理想的治療方法和藥物。止瀉藥、5-羥色胺（5-HT）劑和解痙藥通常用作一線或二線治療藥物，但重復和長期使用存在耐藥性［5］，也易發生不良反應［6］。痛瀉要方記載于朱丹溪的《丹溪心法·泄瀉卷》，被歷代醫家作為治療肝郁脾虛型泄瀉的首選方劑，治療包括IBS-D 在內的胃腸道功能障礙疾病的療效較好［7］。四逆散是張仲景在《傷寒論》中記載的治療溫熱病的代表處方，常用于治療因肝郁脾滯所致的脘腹疼痛和泄利下重等證候。痛瀉要方通過減輕行為痛覺、內臟超敏反應和止瀉來減輕IBS-D 癥狀，能抑制蛋白酶激活受體2（PAR-2）表達，降低結腸黏膜中P 物質（SP）、腫瘤壞死因子- α（TNF-α 和白細胞介素-6）（IL-6）的水平，并減少糞便絲氨酸蛋白酶［8］。四逆散已被廣泛用于治療肝炎、功能性消化不良、抑郁癥、胃腸道等疾病［9］，其治療IBS 的療效較好，且不良反應較少［10］。現代藥理學研究表明，四逆散可顯著提高模型大鼠的腹部縮回反射（AWR）的最小容量閾值，并能緩解內臟超敏反應狀態［11-12］。兩方合用，既可疏肝條達氣機，又可補脾升發陽氣。為此，本研究中采用Meta 分析的方法評價了痛瀉要方合四逆散治療IBS-D 的有效性與安全性，為臨床應用提供循證參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：研究類型為痛瀉要方合四逆散治療IBS-D 的隨機對照試驗（RCT）。無論是否實施盲法、分配隱藏及報道失訪和退出情況，僅限中英文文獻。研究對象為IBS - D 患者，符合《2020 年中國腸易激綜合征專家共識意見》中診斷標準［1］，臨床分型為腹瀉型；年齡、性別不限，組間基線一致性良好；無嚴重的心、肝、腎功能異常；非孕婦、兒童及老年患者；無潰瘍性結腸炎、克羅恩病、腸道腫瘤等器質性病變，無痢疾、腸寄生蟲、乳糖不耐受癥、藥品不良反應引起的排便異常；無消化系統手術史和精神病史。

排除標準：僅有摘要；臨床診斷符合IBS，但臨床分型為便秘型或腹瀉與便秘交替型；無對照藥品；重復發表及數據重復或錯誤；數據無法提取和利用。

1.2 文獻檢索策略

采用計算機檢索PubMed，The Cochrane Library，Embase，Medline 及中國知網（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方（WanFang）數據庫，檢索時限為自建庫起至2022 年2 月。中文數據庫采用題名和主題詞相結合的方式進行檢索，檢索詞為“痛瀉要方”“四逆散”“腸易激綜合征”及“痛瀉要方”AND“四逆散”AND“腸易激綜合征”；英文檢索詞為“Tongxie Yaofang”“Sinisan”“irritable bowel syndrome（IBS）”及“Tongxie Yaofang”AND“Sinisan”AND“irritable bowel syndrome”OR“IBS”。包括會議論文和學位論文。

1.3 文獻篩選、數據提取與質量評價

由2 位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻和提取數據。首先閱讀文題及摘要進行初篩，排除明顯不相關的文獻，并交叉核對，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文進行復篩，如遇分歧則與第三方討論決定，直到達成一致意見。提取納入研究中第一作者、發表年份、樣本量、干預措施、結局指標等信息。其中，結局指標包括①腹痛、腹脹、腹瀉癥狀積分，②總有效率，③5 - 羥色胺（5 - HT）水平，④中醫癥狀總積分，⑤大便次數、大便性狀、體倦乏力癥狀積分，⑥復發率，⑦血清白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素8（IL-8）水平，⑧不良反應，⑨生活質量。

按Cochrane 評價手冊中的風險偏倚評估工具進行質量評價，包括隨機分配方法、隱蔽分組、是否采用盲法、是否對結局評估實施盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。由2 位評價員獨立完成，再進行交叉核對。如遇分歧則雙方討論決定，或由第三方裁決。

1.4 統計學處理

采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3 軟件處理數據。二分類結局指標的效益值用相對危險度（RR）表示，連續結局效應指標采用均數差（MD）和95%置信區間（95%CI）。通過Q檢驗和I2檢驗進行異質性檢驗，若各研究間的P≥0.1 且I2＜50%，則采用固定效應模型進行Meta 分析；反之，則進行敏感性分析，再采用隨機效應模型進行Meta 分析。若異質性過大，則僅作描述性分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。針對文獻數不少于10篇的指標作倒漏斗圖分析，觀察其分布形態，判斷是否有發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入文獻基本信息

初步檢索出相關文獻65 篇，經過NoteExpress 軟件查重剔除后獲得文獻43 篇；通過閱讀文獻標題和摘要后獲得文獻24篇，去除非RCT、疾病分型不符合納入標準及不相關文獻，剩余17 篇文獻；再閱讀全文后排除4篇無陽性對照、1篇指標不符合要求、2篇數據無法提取的文獻。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flowchart of literature screening

最終共納入10 篇文獻［13-22］，均為中文文獻，未見多中心試驗研究，發表時間為2011 年至2016 年，涉及IBS - D 患者692 例。其中，試驗組（采用痛瀉要方合四逆散治療）361例，對照組（采用化學藥物治療）331例。

2.2 納入研究質量評價

納入的研究質量不高。10 項研究［13-22］均提及隨機分組，2 項研究［13，22］采用隨機數字表法；1 項研究［18］采用就診先后順序隨機分組；1項研究［16］采用平行對照方法，按患者就診的先后順序進行編號，采用DPS 統計軟件的完全隨機分組；其余6 項研［14-15，17，19-21］究均未詳細描述隨機方法。所有研究均未交代分配隱藏方式。3 項研究［16，21-22］報道了“隨訪”“復發率”，隨訪時間為6個月，但未詳細描述隨訪方式；2項研究［16，18］報道了未出現病例退出或失訪情況。5 項研究［15-16，18-20］報道了不良反應。所有研究均未描述盲法的實施過程，也無對結局評價者設盲，無利益沖突的聲明描述。選擇性報告研究和其他偏倚來源均不清楚。所有研究均提及患者年齡、性別等一般資料具有可比性。采用Cochrane 協作網的風險偏倚評估工具進行納入研究的方法學質量評價。結果見圖2。

圖2 納入研究質量評價結果Fig.2 Results of quality evaluation of included studies

2.3 Meta 分析

總有效率：10項研究［13-22］比較了痛瀉要方合四逆散與其他方法治療IBS-D的總有效率。各研究的P=0.98，I2=0，表明異質性較小，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果試驗組的總有效率顯著優于對照組［OR=3.88，95%CI（2.52，5.99），P＜0.01］。詳見圖3 A。

圖3 痛瀉要方合四逆散治療腹瀉型腸易激綜合征療效Meta分析森林圖A.Total effective rate B.Total score of TCM symptoms C.Scores of abdominal pain，bloating，and diarrhea symptoms D.Scores of stool and fatigue symptomFig.3 Meta-analysis plot of the two groups

中醫癥狀總積分：3 項研究［15-16，18］報道了中醫癥狀總積分，各研究的P=0.06，I2=64%，表明異質性較大，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果3 項研究試驗組患者中醫癥狀總積分均顯著低于對照組［MD=-1.01，95%CI（-1.30，-0.72），P＜0.01］。詳見圖3 B。為降低研究間的異質性，對結局指標單項癥狀積分（腹痛、腹脹、腹瀉和大便次數、體倦乏力）等異質性因素進行亞組分析，以提高研究結果的準確性。4 項研究［14，16，18，20］報道了腹痛（215 例）、腹脹癥狀（208 例）積分情況，2 項研究［14，20］報道了腹瀉癥狀（106 例）積分情況，各研究的P＞0.1，I2= 0，表明異質性較小，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果試驗組患者腹痛、腹脹、腹瀉癥狀積分均明顯低于對照組［MD= - 0.27，95%CI（- 0.33，- 0.21），P＜0.01］。詳見圖3 C。大便與體倦乏力癥狀積分：2 項研究［16，18］報道了大便次數（107例）、大便性狀（115例）、體倦乏力癥狀（95例）積分情況，各研究的P＞0.1，I2=11%，表明異質性較小，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果試驗組患者大便次數、大便性狀、體倦乏力癥狀積分均顯著低于對照組［MD= -0.21，95%CI（-0.32，-0.10），P＜0.01］。詳見圖3 D。

復發率：3 項研究［16，21-22］比較了痛瀉要方合四逆散與其他藥物治療IBS-D 的復發率。文獻［16］研究顯示，試驗組復發1 例，復發率4.00%；對照組復發3 例，復發率12.00%。文獻［21］研究顯示，隨訪1個月后，所有患者均無復發。文獻［22］研究顯示，試驗組隨訪24 例，5 例失訪，復發4 例；對照組隨訪18 例，失訪4 例，復發10 例。結果顯示，試驗組復發率低于對照組，但需更多臨床研究進一步驗證。

安全性評價：納入研究的10 項RCT 中，1 項研究［18］觀察的65 例患者在治療過程中均未出現肝腎功能、尿糞常規、心電圖異常情況及不良反應；有4 項研究［15-16，19-20］僅報道了試驗組和對照組均未發生不良反應；其余研究未報道不良反應。可見，納入研究對不良反應的報道較少，推測在臨床應用中，痛瀉要方合四逆散治療IBS-D的不良反應較少。

其他：有3項研究分別比較了痛瀉要方合四逆散與其他藥物對IBS - D 患者治療前后大便急迫與肛門墜脹［14］、5 - HT 水平［14］、IL - 8/ IL - 1β 水平［13］、睡眠障礙及焦慮程度［16］的改善情況。結果顯示，試驗組優于對照組。但上述文獻提供的數據資料不完整，且樣本量偏小，故無法進行數據合并分析。

2.4 發表偏倚分析

倒漏斗圖適用于研究文獻數量不少于10 篇的情況。本研究中僅總有效率分析共納入10項研究，其他結局指標納入文獻量均少于10 篇，故僅對其總有效率進行倒漏斗圖分析，結果見圖4。可見，整體圖形呈不對稱性，提示可能存在發表偏移或方法學質量低，原因可能與盲法、分配隱藏的實施不嚴謹，或納入試驗樣本量小有關；2 篇研究［13-14］由于數據權重一致，導致結果完全重合。

圖4 總有效率的偏倚分析倒漏斗圖Fig.4 Inverted funnel plot of bias analysis for total effective rate

2.5 用藥分析

2.5.1 用藥頻次

將納入研究的痛瀉要方合四逆散加減方具體藥物組方頻次進行分析，共有20 味中藥，中藥出現頻次數見圖5。20 味中藥使用總頻次為75 次，使用頻次不少于5次的中藥共8味，前6味（柴胡、白芍、白術、防風、陳皮、甘草）使用頻次較高，共出現48次，占總使用頻次的64.00%；其余12味中藥使用頻次較少。

圖5 納入文獻的藥物組方頻次Fig.5 Frequency for the compositions of included studies

2.5.2 藥物功效分類及使用頻次

根據中國中醫藥出版社出版的《中藥學》對20味中藥按藥物功效進行分類，使用頻次由高而低依次為補虛藥、理氣藥、解表藥、活血止痛藥、利水滲濕藥、收澀藥、消食藥、清熱藥。詳見表2。

表2 藥物功效分類及使用頻次統計（n=75）Tab.2 Frequency statistics of drug classification by efficacy（n=75）

3 討論

3.1 研究結果分析

IBS - D 是一種慢性功能性胃腸道疾病，為IBS 常見的亞型之一，特征是腹痛/不適和腹瀉，且無明顯的病理學依據［23］，患者的生活質量低于其他亞型［24］。中醫學認為，IBS - D 屬“泄瀉”“腹痛”等范疇，因飲食不節、內傷走情、感受外邪、勞役稟賦等致肝脾失調，脾運失常，肝氣郁結，進而橫逆乘脾，致脾胃升降失調、氣機逆亂，出現腹痛、泄瀉等癥狀［25］。現代醫學認為，IBS-D發病機制主要包括胃腸道功能異常、內臟感覺異常、腸黏膜免疫活性增加、腸通透性增加、腦腸相互作用、腸道感染等［26］。治療藥物有洛哌丁胺/ 膽汁酸螯合劑、解痙劑、三環類抗抑郁藥和利福昔明等［27］，但效果不佳。以往RCT 結果顯示，痛瀉要方合四逆散可顯著緩解D-IBS患者的癥狀，并改善其生活質量［13-22］。

中醫藥治療IBS - D 能“無失天信，無逆氣宜”，辨證論治在控制疾病病情、預防IBS-D 復發等方面具有顯著優勢［28］。痛瀉要方合四逆散中，柴胡疏肝解郁、升陽舉陷，白芍養肝陰、調肝氣、緩急止痛，白術燥濕利水、補氣健脾，枳實破氣除痞、疏暢氣機，防風升清止瀉，陳皮理氣調中、醒脾燥濕，甘草緩急止痛、益氣和中并調和諸藥，諸藥合用具有疏肝理脾、調氣機止痛瀉的功效，可有效改善患者的病情。痛瀉要方具有緩解平滑肌收縮和減少內臟超敏性的功效，可能與結腸組織中5 - HT 和P 物質的調節有關［29］；四逆散中主要成分芍藥苷、柚皮苷、甘草酸可能是治療IBS的潛在成分［30］。范玉玲等［31］對四逆散治療IBS的綜合療效進行系統評價，結果顯示，四逆散加減治療IBS 的臨床療效優于西醫常規療法。盡管痛瀉要方合四逆散治療IBS-D 在臨床和基礎研究方面均已獲得一定效果，但目前臨床上仍缺乏較高循證證據的支持。

本研究中對納入的10 篇文獻進行了綜合分析，結果顯示，痛瀉要方合四逆散治療IBS-D的總有效率，腹痛、腹脹、腹瀉癥狀積分，大便次數、大便性狀、體倦乏力癥狀積分均顯著優于對照組；且臨床癥狀存在明顯異質性，可能由于針對臨床總有效率和癥狀評分的評估標準不同；試驗組復發率顯著低于對照組，但需更多臨床研究進一步驗證；兩組均未發生明顯不良反應。

在用藥分析上，本研究結果顯示，使用頻次較高的6 味中藥為柴胡、白芍、白術、防風、陳皮、甘草。其中，柴胡升陽舉瀉、疏肝理氣，白術健脾益氣，白芍止痛理氣、活血養血，防風升清止瀉、燥濕止痙，陳皮理氣疏肝、調暢氣機，甘草補脾益氣、調和諸藥。這些高頻藥物提示中藥治療IBS-D 宜疏肝健脾，滲濕止瀉，調和脾胃。使用頻率最高的為補虛藥，其次為理氣藥，提示臨床治療IBS-D 可采用疏肝理脾的治療原則及補而不滯的用藥理念。

3.2 方法學質量評價及研究局限性

10項研究中，僅2項研究采用隨機數字表法進行隨機分組，2 項研究采用就診先后順序進行隨機分組，其余文獻僅簡單提及隨機，未對隨機序列的產生進行描述，導致在隨機風險評價時多數研究存在的風險是不確定的，增加了研究過程中的選擇偏倚；所有研究均未描述盲法的實施過程，導致無法避免測量偏倚和實施偏倚，影響研究結果的真實性和客觀可靠性；所有研究均未報道分配隱藏方案，則無法避免選擇偏倚；只有2項研究報道無脫落、病例退出情況，其余研究均未報道，故無充分信息判斷結局數據是否完整。納入研究多采用臨床癥狀、體征等綜合指標，未采用反映IBS-D患者心理狀態的評價指標，故存在觀察評價體系不完善。且多數研究未在研究目的中寫明觀察指標，直接報道研究結果，故無充分信息判斷是否為選擇性報道結局。所有研究均未報道研究方案的注冊、樣本數計算、利益沖突等情況，導致研究結果的質量無法保證。目前，有關痛瀉要方合四逆散治療IBS-D 的臨床RCT 較少，且均未估算樣本含量，納入研究的樣本都普遍偏小，最少僅23例患者，檢驗效能較低，研究結果的可靠性和可信度有待進一步確認。在結局指標方面，總有效率為復合型的結局指標，尚缺乏統一的衡量標準，且指標報告不統一，難以進行客觀、公正地評價，也給二次文獻分析帶來困難。在安全性方面，本研究中僅有5 篇文獻報道了不良反應的發生情況［15-16，18-20］。

3.3 展望

痛瀉要方合四逆散治療IBS-D 療效良好，能顯著改善患者腹痛、腹脹、腹瀉、大便次數增多、體倦乏力等臨床癥狀。但受納入研究質量的限制，上述結論，特別是安全性尚需更多大樣本、多中心、高質量的RCT 進一步驗證。未來的研究應加強方案的頂層設計，選取客觀、公認的結局評價指標，RCT 研究結果應嚴格按國際公認的《隨機對照試驗報告規范》等進行報告，嚴格進行質量控制，如隨機、分配隱藏、結果分析等各個環節，使研究結論更客觀、準確。