丁苯酞聯合阿替普酶靜脈溶栓對急性缺血性腦卒中患者大腦中動脈血流動力學及血管內皮功能的影響*

黃家彥，翁國虎△，邱華威，符厚銳，陳林金，符馨尹

（1. 海南省中醫院，海南海口 570206； 2. 海南醫學院第一附屬醫院，海南海口 570102）

急性缺血性腦卒中（AIS）為常見腦血管疾病，主要臨床癥狀有偏癱、運動、意識障礙等，具有較高的病死率和致殘率。隨著人口老齡化的加劇，AIS 發生率逐年升高，且發病年齡趨于年輕化，已成為當前社會嚴重的公共健康問題［1］。目前，超早期靜脈溶栓是治療AIS 的有效方案，但由于大腦持續缺血、缺氧，神經功能會受到不同程度的損傷，常規靜脈溶栓治療后仍可能遺留運動障礙等，影響預后［2］。因此，在靜脈溶栓基礎上聯合有效的藥物治療，幫助改善AIS 患者顱內血液循環，促進神經功能恢復，對提高臨床療效十分重要。丁苯酞是一種腦保護劑，能提高腦組織缺血耐受性，促進側支循環建立，保護神經功能和營養神經細胞，對腦神經疾病具有輔助治療作用［3］。本研究中探討了丁苯酞聯合阿替普酶靜脈溶栓治療AIS的臨床療效，以及對患者大腦中動脈血流動力學及血管內皮功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經影像學檢查確診為AIS［4］；首次發病，病程不超過4.5 h；年齡不大于50 歲；美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分5～20 分；入院前未接受抗凝等相關治療。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準（批件號為20191126-2），患者家屬簽署知情同意書。

排除標準：靜脈溶栓禁忌證；伴其他嚴重顱內病變；合并惡性腫瘤、免疫系統或血液疾病、急慢性感染；心、肝、腎等重要臟器功能異常；既往精神疾病或神經疾病史；對本研究中所用藥物過敏；臨床資料不全、依從性差。

病例選擇與分組：選取海南省中醫院2020 年1 月至2022 年5 月收治的AIS 患者140 例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各70 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=70）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=70）

1.2 方法

所有患者入院后予調節血糖和血脂、控制血壓等常規治療。對照組患者靜脈注射0.9 mg/kg注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，國藥準字SJ20160055，規格為每支50 mg），最大劑量低于90 mg。首先，取總劑量的10%于1 min 內完成靜脈推注，剩余劑量在1 h 內泵注完成。靜脈溶栓24 h 后，頭顱CT 檢查確認無顱內出血，口服阿司匹林腸溶片（Bayer S. P. A，國藥準字H20160685，規格為每片100 mg），每日1 次，每次100 mg。觀察組患者在此基礎上靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041，規格為每支100 mL∶25 mg），每日2次，每次100 mL。兩組患者均連續治療14 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）采用NIHSS［5］評價患者神經功能缺損狀況，得分越高表明神經功能缺損越嚴重；根據Barthel指數（BI）［6］判斷患者的生活能力，得分越高表明生活能力越好。2）采用EMS-9PB 型經顱多普勒超聲（TCD）儀（深圳德力凱醫療有限公司）測定治療前后大腦中動脈收縮期峰值血流速（Vp）、搏動指數（PI）、阻力指數（RI）等血流動力學指標［7］。3）采集患者治療前后外周空腹靜脈血各4 mL，離心（轉速為2 500 r / min，離心半徑為8 cm）15 min，取上層血清，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清血管內皮生長因子（VEGF）、一氧化氮（NO）、內皮素- 1（ET - 1）水平，試劑盒購自上海酶聯生物技術有限公司。4）記錄兩組患者治療期間的不良反應發生情況，包括皮疹、惡心、嘔吐、頭痛。

療效判定［8］：治療后，NIHSS評分下降幅度大于90%，為痊愈；NIHSS 評分下降幅度為46%～90%，為顯效；NIHSS評分下降幅度為18%～45%，為有效；NIHSS評分下降幅度低于18%，為無效。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件分析。計量資料以X±s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=70］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=70］

表3 兩組患者NIHSS及BI評分比較（X±s，分，n=70）Tab.3 Comparison of NIHSS and BI score between the two groups（X±s，point，n=70）

表4 兩組患者大腦中動脈血流動力學指標比較（X±s，n=70）Tab.4 Comparison of MCA hemodynamic parameters betweenthe two groups（X±s，n=70）

表5 兩組患者血清VEGF，NO，ET-1水平比較（X±s，n=70）Tab.5 Comparison of serum VEGF，NO and ET - 1 levels between the two groups（X±s，n=70）

表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=70］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=70］

3 討論

AIS 是因腦動脈血管狹窄或閉塞導致腦組織供血不足，發生缺血、缺氧性壞死，進而出現的神經功能缺損。該疾病起病急驟、病情危重，靜脈溶栓是早期AIS患者的首選治療方案，能恢復缺血區域血流供給，從而改善腦組織缺血狀態［9］。但腦組織對缺氧敏感程度較高，短暫缺血也可能引起神經功能損害，靜脈溶栓后可能遺留各種神經性后遺癥。阿替普酶擴張血管功能有限，單用效果不佳［10-11］。丁苯酞是臨床治療AIS 的一種新型藥物，能清除氧自由基，減輕腦水腫，改善大腦微循環，減輕炎性反應，具有擴張血管、抗血小板聚集和營養神經的作用，對改善缺血區域血液循環、保護神經功能具有重要意義［12-14］。本研究中觀察組患者采用丁苯酞聯合阿替普酶溶栓治療，臨床總有效率顯著高于對照組，而兩組不良反應發生率相當，提示在靜脈溶栓基礎上加用丁苯酞可提高臨床療效，且安全性良好。

丁苯酞治療AIS的作用機制較復雜，可通過協助構建和完善腦微循環，提高腦組織血液供給，保護缺血神經組織，還能維護線粒體結構和功能穩定，提高線粒體復合酶活性，進而減少神經細胞凋亡。本研究中觀察組患者治療后的NIHSS 評分顯著低于對照組，BI 評分顯著高于對照組，提示靜脈溶栓基礎上加用丁苯酞有助于促進患者的神經功能修復，改善其生活活動能力。

腦血流動力學障礙是造成AIS 患者神經功能損害的始動因素，同時也與神經損傷的再生、修復和臨床預后密切相關［15］。積極改善腦血流動力學狀況可保障腦組織充分供氧，提高神經組織的新陳代謝，促進神經功能的修復，最終改善預后［16］。TCD 檢查能快速呈現腦部血流動力學信息，監測腦血管痙攣狀況，對指導AIS 的臨床治療具有重要意義［17］。本研究中觀察組患者治療后的大腦中動脈Vp 顯著快于對照組，PI 和RI 均顯著低于對照組，提示靜脈滴注丁苯酞有助于提高大腦中動脈血流流速，改善腦組織血流灌注。

血管內皮功能紊亂是誘發心腦血管疾病的重要因素，提高血管自身修復功能有助于改善AIS 患者的預后。VEGF 是促進血管新生的關鍵因子，能維護細胞內皮完整性，刺激血管內皮釋放組織蛋白酶，誘導新血管生成，幫助建立側支循環，增加腦組織血流灌注，從而減輕神經細胞的凋亡［18］；NO 是一種血管擴張因子，具有擴張血管、抗血小板聚集、抑制自由基生成的作用［19］；ET-1 是目前已知作用最強的血管收縮因子，可激活Ca2+通路，導致其內流，產生強烈的血管收縮作用［20］；NO/ET-1平衡是維持血管功能正常的基礎，其失衡會造成血管痙攣，影響組織血液循環，從而誘發腦血管疾病［21］。本研究中觀察組患者治療后的血清VEGF和NO水平均顯著升高，血清ET-1水平顯著降低，提示在靜脈溶栓基礎上給予丁苯酚治療可保護血管內皮功能，減輕腦血管痙攣。這是由于靜脈溶栓能促進梗死部位血流灌注恢復，挽救缺血半暗帶；丁苯酞則可抑制氧化應激和炎性反應，促進線粒體代謝，減少血管內皮細胞凋亡，促進新血管生成，還能調節NO/ET-1表達平衡，減輕血管痙攣，從而改善腦血液循環。觀察組增加丁苯酞治療，不良反應發生率未顯著升高，提示安全性良好。

綜上所述，丁苯酞聯合靜脈溶栓治療AIS的臨床療效良好，可改善患者的大腦中動脈血流灌注和血管內皮功能，促進神經功能和日常活動能力恢復，且安全性良好。