穴位刺激治療成人癌因性疲乏的系統評價再評價

李沛瑾 ，侯麗 王前 馮利

1.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700； 2.國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫學研究中心，中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院，北京 100021

癌癥嚴重危害人類生命健康，發病率逐年升高[1]。由于癌癥本身和其先進的治療手段，癌癥患者和幸存者會出現許多癥狀，疲勞是常見的癥狀。癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是一種痛苦的、持續的、多維度的疲倦或疲憊感[2]，對癌癥患者的正常功能、生活質量和后續治療有極大的不利影響，常導致預后不良。一項納入144 813例患者的Meta分析顯示，約52%癌癥患者會經歷CRF[3]。有報道顯示，約80%癌癥患者在化療后會出現疲乏，約25%癌癥幸存者也會遭受長達數月至數年的疲乏[4-5]。因此，為CRF提供更有效及安全的治療策略至關重要。目前治療CRF的藥物存在局限性，國內外尚無相關獲批藥物。穴位刺激療法包括針灸、艾灸、耳穴等，在CRF的治療中引起極大關注。多項研究顯示，穴位刺激療法能夠顯著改善CRF，提高患者生活質量。目前有多個關于穴位刺激治療CRF的系統評價[6-14]，但在質量和結果上存在差異。本研究通過AMSTAR-2工具、ROBIS工具、PRISMA清單及GRADE系統對系統評價進行再評價，旨在評估其方法學質量并匯總證據，為穴位刺激療法在CRF中的應用提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據知識服務平臺（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網）、PubMed、Web of Science、CINAHL、Scopus、OVID、Embase、PEDro、Cochrane Library及PROSPERO注冊平臺建庫至2022年7月1日相關文獻。此外，手動檢查納入的研究及其參考文獻，以確保沒有遺漏相關研究。以醫學主題詞和自由詞組合方式作為檢索策略，主要包括：“疲乏（fatigue）”“癌因性疲乏（cancer-related fatigue）”“化療相關疲乏（chemotherapy-induced fatigue）”“癌癥（cancer）”“腫瘤（neoplasms）”“針灸（acupuncture）”“艾灸（moxibustion）”“穴位刺激（acupoint stimulation）”“耳穴（auricular point）”“系統評價（systematic review）”“Meta分析（meta analysis）”等。不限制文獻語種。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準

①研究對象：18歲以上患有CRF的癌癥患者，不限癌癥的類型及分期；②干預措施：任何對穴位產生刺激的治療方式，包括針灸、艾灸、耳穴等；③對照措施：常規護理和藥物治療等任何不對穴位產生刺激的治療方式；④結局：以疲勞程度作為主要或次要結局指標；⑤研究設計：隨機對照試驗（RCT）的系統評價。

1.2.2 排除標準

①納入文獻類型包括非RCT研究，如半隨機對照試驗、隊列研究、回顧性研究等；②描述性綜述、陳述性綜述等非系統性綜述，以及未進行Meta分析的文獻；③無法獲取全文。

1.3 文獻篩選

由2名研究者根據檢索策略獨立檢索文獻，并初步進行標題和摘要篩選；查看初步符合標準的全文以檢查細節，完成后2人分別進行交叉核對。任何分歧都與第3名研究者商討并得到統一。排除明顯不符合標準的研究及重復研究。

1.4 數據提取與分析

2名研究者分別從納入文獻中提取以下基本信息：作者姓名、發表年份、研究設計、癌癥類型、樣本量、納入研究的數量、干預及對照措施，報告的結果及評估工具。經過2人重復檢查后，所有提取的數據都被記錄到標準化的Excel2010表格中。2名研究者之間的任何分歧都向第3名研究者咨詢并得到解決。對結果進行描述性分析。

1.5 質量評估

評價過程均由2名研究者分別完成，任何分歧都與第3名研究者商討并得到一致結果。

1.5.1 AMSTAR-2工具評價方法學質量

AMSTAR-2工具[15]共有16項，其中7項為關鍵項（2、4、7、9、11、13、15）。每個項目的回答都包括“是”或“不是”，一些具體的項目也可回答為“部分是”。沒有缺陷或只有1個非關鍵項缺陷為高質量，多個非關鍵項缺陷為中等質量，1個關鍵項缺陷為低質量，多個關鍵項缺陷為極低質量。

1.5.2 ROBIS工具評價偏倚風險

ROBIS工具[16]包括3個階段（評估擬解決問題與目標問題的相關性、評估系統評價過程中的偏倚風險及判斷偏倚風險）和4個主要領域（納入標準、研究的確定和選擇、數據收集和質量評估、數據綜合和結論）。偏倚風險會被評估為“低”“高”或“不清楚”。

1.5.3 PRISMA清單評價完整度

根據PRISMA清單[17]所列出的27個項目評估所納入系統評價的完整性，每個項目的回答分為“是”“否”或“部分是”。

1.5.4 GRADE系統評價證據等級

GRADE系統[18]證據強度分為非常低、低、中和高4個水平，主要包括偏倚風險（研究局限性）、發表偏倚、不精確性、不一致性和間接性5個方面。RCT初始均為高級證據，若存在任一方面的不足則降1級為中級證據，降2級為低級證據，降3級為極低級證據。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢索出文獻14 827篇，通過導入Zotero6.0.23軟件刪除8 395篇重復文獻，經過2名研究者獨立篩選、達成共識后，刪除因題目及摘要不符合納入標準的文獻6 378篇，閱讀全文后刪除不符合納入標準的文獻45篇，最終納入文獻9篇。文獻篩選流程圖見本文OSID碼。

2.2 納入文獻的基本情況

共納入9項研究，其中8項在中國進行，1項在澳大利亞進行，發表年份為2013—2021年。納入研究類型均為RCT，納入RCT數量為6～33個，研究對象均為癌癥患者，納入患者數量為394～2 094例。2項研究[8-9]僅納入乳腺癌患者，其余研究納入了混合類型癌癥患者，包括乳腺癌、肺癌、結直腸癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、胃癌、肝癌等。干預措施包括針灸、艾灸、指壓和耳穴，對照措施包括假干預、常規治療、常規護理等非針灸療法，對CRF的評估工具主要包括簡易疲乏量表（BFI）、慢性疾病治療功能評估-疲勞量表（FACIT-F）、Piper疲乏量表（PFS）、歐洲癌癥研究與治療組生活質量測定量表（EORTC QLQ C30）等。9項研究均使用Cochrane偏倚風險評估工具評價方法學質量并進行Meta分析，其中3項研究[7，10，13]未進行亞組分析，5項[6-7，9-10，12]未進行敏感性分析。納入系統評價基本特征見表1。

表1 納入系統評價的基本特征

2.3 納入文獻的方法學質量

所有納入文獻的方法學質量均不高于“低質量”（見表2）。8項被評為“極低質量”，僅有1項[12]被評為“低質量”。所有研究都描述了PICO問題，4項研究[6-8，12]預先建立了研究方案。沒有研究解釋為什么選擇納入RCT。所有研究都進行了全面的文獻檢索、研究選擇、數據提取、偏倚風險評估及數據綜合，并較詳細描述了納入研究的特征。沒有系統評價提供排除研究的清單及排除這些研究的原因，并報告納入研究的資金來源。僅1項研究[12]進行了Meta回歸分析評估偏倚風險對結果的可能影響。1項研究[14]沒有報告潛在的利益沖突，只有3項研究[10，12，14]評估了發表偏倚。在討論結果時，1項研究[11]沒有解釋偏倚風險和異質性。

表2 AMSTAR-2工具評估納入研究的方法學質量

2.4 納入文獻的偏倚風險

使用ROBIS工具評估納入文獻的偏倚風險，結果見表3、圖1。第1階段，所有系統評價的目標問題與研究問題都匹配或部分匹配。第2階段，通過4個領域識別研究過程中的偏倚風險。納入標準中，2項研究[12，14]被評價為高風險；研究的確定和選擇中，3項研究[8-9，12]被評價為高風險；數據收集和質量評估中，3項研究[6-7，11]被評價為高風險，1項研究[8]風險不確定；數據綜合和結論中，5項研究[7-10，13]被評價為高風險。第3階段，判斷納入系統評價的總體偏倚風險，4項研究[8-9，11-12]被評價為高偏倚風險，5項研究被評價為低偏倚風險。

圖1 ROBIS工具評估納入研究偏倚風險

表3 ROBIS工具評估納入研究的偏倚風險

2.5 納入文獻的報告質量

采用PRISMA清單評估納入系統評價的報告質量和完整性，結果見表4。沒有研究報告所有條目，只有4項研究[6，8，10，12]報告了70%以上的條目。所有研究都充分介紹了理論基礎、研究目標、納排標準、信息來源、研究選擇、資料提取、偏倚風險和研究結果。70%以上的系統評價提供了納入研究的一般特征、偏倚風險、主要結果和資金來源，88.9%的系統評價充分討論了研究的局限性和影響。總體而言，報告局限性主要包括摘要（0%）、檢索策略（22.2%）、報告偏倚評價及報告偏倚結果（22.2%）、可信度評價（11.1%）、證據可信度（0%）及研究選擇（0%）。

表4 PRISMA清單評估納入研究的報告質量

2.6 納入文獻的證據質量

使用GRADE系統評估CRF結果（19個合并結果）和其他顯著次要結果（15個合并結果）的證據強度。19個CRF匯總結果中，中等質量8個，低質量7個，極低質量4個。其他顯著次要結果（生活質量、焦慮、睡眠）中，有2個被評估為高質量，4個被評估為中等質量，9個被評估為低質量。證據的質量主要由于不精確性和不一致性降低。見表5。

表5 GRADE系統評估納入研究的證據等級

3 討論

穴位刺激是通過刺激某些特定穴位發揮作用的一種干預措施，包括針灸、艾灸、耳穴、指壓等，在世界范圍內被廣泛用于促進健康。許多研究評估了穴位刺激對CRF的改善作用，但考慮到研究質量和結果存在差異，仍無法基于循證醫學確定有效的干預措施。本研究通過評估既往系統評價和/或Meta分析，總結迄今為止穴位刺激治療CRF的證據，僅納入對RCT的系統評價以降低偏倚風險。

本研究納入9項系統評價/Meta分析，涉及6～33個RCT和394～2 094例患者。使用AMSTAR-2工具評估納入研究的方法學質量，只有1項系統評價被評為低質量，其他均為極低質量；5個系統評價被ROBIS工具評估為低偏倚風險；使用PRISMA清單評估研究的報告完整性，沒有系統評價報告所有27個條目；使用GRADE系統評估證據等級，有2個高質量證據（生活質量和睡眠）和12個中等質量證據。研究顯示，系統評價整體質量較低、偏倚風險較高的原因集中在以下幾點：未提供排除研究清單及原因；對發表偏倚和證據可信度的評估及討論不充分；沒有充分分析異質性來源、探討其對結果的影響。

本研究中，中等質量的證據表明針灸、艾灸和指壓可以改善CRF，極低質量的證據表明耳穴治療可以改善CRF。1項研究回顧了針灸對癌癥相關癥狀的影響，結果也顯示針灸能夠顯著改善CRF[19]。目前國內外相關指南均推薦針灸治療CRF[20-22]，但并未提到艾灸、指壓與耳穴治療，可能由于相關研究較少。本研究結果初步顯示了艾灸、指壓和耳穴改善CRF的潛力，值得進一步探索。CRF是導致患者生活質量下降的重要原因，嚴重影響患者的治療依從性及預后。針灸、艾灸及耳穴治療都顯示出了提高患者生活質量的巨大潛力，可在常規治療基礎上聯合使用，值得深入研究。

焦慮、抑郁、睡眠都是疲乏相關的重要因素[23-24]。本研究中，高質量證據顯示針灸可以改善睡眠，中等質量證據顯示針灸可以改善焦慮，但沒有評估針灸與抑郁的關系。1項Meta分析也顯示針灸能夠顯著改善接受積極治療的乳腺癌患者的睡眠質量[25]，此外多項研究顯示了針灸對癌癥相關焦慮抑郁的改善作用，其潛在機制可能與調節線粒體功能、協調神經系統活動、調節神經遞質的產生等有關[26-27]。因此，針灸對癌癥相關焦慮、抑郁、睡眠的作用具有研究前景，其改善CRF的作用也可能與此相關。

本研究表明，穴位刺激可以改善成人癌癥患者的疲乏，但納入的系統評價之間存在較大異質性，原因可能包括：①癌癥的類型混雜。9個系統評價中有7個納入混合類型的癌癥患者。②干預時間混雜。目前并無統一規定顯示針灸等治療的常規療程，導致干預時間混雜，很多系統評價也未給出具體干預時間。③結局評估方法混雜。在納入的系統評價中，有13種不同的量表評估CRF。這些異質性可能混淆了穴位刺激改善CRF的整體療效，因此，仍需要高質量的研究對其效果進行驗證。

本研究對今后研究有一些啟示：①系統評價時應進行亞組分析。例如，一些研究表明至少4次的針灸治療能顯著改善CRF，一些研究沒有對療程進行分析討論。雖然目前指南等推薦針灸治療CRF，但其療程或治療頻率并未達成共識，RCT設計時應盡可能統一干預時間，并在系統評價時進行亞組分析。②應探索具體的指標或生物標志物評估CRF。例如，炎癥被認為是CRF的關鍵因素，一項研究評估了白細胞介素（IL）-6和IL-8的變化，以探索抗炎和減少CRF的相關性[28]。目前CRF多采用主觀量表進行評估，探索更具體的指標或生物標志物可能會降低偏倚風險，這是值得研究的方向。③本研究初步顯示了艾灸、指壓、耳穴治療CRF的潛力，但由于方法學質量較低、相關研究較少，目前指南中尚未就這些方法的推薦意見達成一致，今后開展高質量和大樣本的臨床研究至關重要。系統評價和Meta分析作為目前得到循證證據的高級別來源，在進行選題、制定納排標準、文獻篩選、數據提取、分析與綜合等步驟中都應嚴格遵守相應的指導原則，得到相對可靠的證據綜合結果，才能提供更加可靠的循證醫學證據，有效指導臨床治療及進一步研究。