基于腸腎軸理論探討甘草瀉心湯治療IgA腎病作用機制

鄭娛，王琛

上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海中醫藥大學中醫腎病研究所，上海市中醫臨床重點實驗室，肝腎疾病病證教育部重點實驗室（上海中醫藥大學），上海 201203

IgA腎病是全球最常見的原發性腎小球腎炎，是慢性腎臟疾病的主要原因，多達40%患者在確診后約20年內發展為終末期腎臟病[1]。諸多研究表明，腸道黏膜屏障功能在IgA腎病的發生發展中起關鍵作用。從中醫學角度而言，“腸腎軸”有豐富內涵，主導IgA腎病病機之本虛與標實。甘草瀉心湯標本兼治、寒熱并調，其中醫方義及現代研究均與IgA腎病辨治、機制相契合。本文從中、西醫角度出發，基于腸腎軸理論探討IgA腎病，闡釋甘草瀉心湯治療IgA腎病的作用機制。

1 IgA腎病與腸腎軸

1.1 發病機制

IgA腎病目前被廣泛接受的機制解釋為“多重打擊”學說[2]：第一重打擊為半乳糖缺乏型IgA1的生成；第二重打擊為識別半乳糖缺乏型IgA1的IgG或IgA自身免疫抗體產生；第三重打擊為循環免疫復合物形成；第四重打擊為免疫復合物在腎小球系膜區沉積，激活補體，誘發免疫反應，引起腎小球損傷[3]。2011年Meijers等[4]提出“腸-腎軸”概念，認為腸道通過代謝依賴和免疫2種路徑與腎臟間構成“腸-腎軸”，并介導慢性腎臟病進展和干預。IgA腎病“腸-腎軸”學說由Coppo[5]首先提出。他認為免疫耐受缺陷可能導致微生物群異常反應和腸道屏障改變，包括消化道抗原和細菌毒素吸收增加，引發黏膜相關的淋巴組織激活和亞臨床腸道炎癥，從而產生對消化道抗原或共生微生物的異常反應，合成半乳糖缺乏型IgA1，啟動IgA腎病多重打擊。越來越多研究表明，腸道黏膜功能異常參與IgA腎病的發生發展，是其發病的基礎和源頭。

IgA1在環境或基因影響下發生異常糖基化，是IgA腎病多重打擊發病機制的第一步。而IgA1作為IgA的亞型，主要由黏膜分泌產生。腸道是全身最大的黏膜免疫系統，其免疫誘導部位是位于腸道相關淋巴組織的派爾集合淋巴結，產生具有免疫活性的B細胞，通過T細胞依賴或非依賴途徑，分化為可產生IgA的漿細胞，轉移到免疫系統的效應部位發揮作用[6]。但由于T細胞表面黏膜歸巢受體的異常表達，使部分本該前往腸道固有層的漿細胞“錯誤歸巢”至骨髓，在抗原或微生物反復刺激下，免疫應答不斷發生，IgA1大量“溢出”，導致血清中半乳糖缺乏型IgA1升高，引發IgA腎病[7]。Nefecon是一種治療IgA腎病的口服型新靶向釋放制劑，其作用機制是在回腸末端定點靶向釋放布地奈德，臨床療效已通過2b期IgA腎病試驗驗證[8]。Nefecon治療IgA腎病3期臨床試驗表明，與單獨優化的支持治療相比，使用Nefecon治療9個月，除優化和穩定的RAS阻斷外，具有良好的耐受性，臨床指標有重大改善[9]。

全基因組關聯研究表明，大多數與IgA腎病風險相關的位點與免疫介導的炎癥性腸病、腸道屏障的維持和對腸道菌群反應的調節有關，由此推斷遺傳和環境因素可能相互作用，誘導腸道相關淋巴組織功能異?？芍翴gA腎病的發展[10]。腸道菌群穩態在促進宿主營養物質消化吸收、維持腸道的正常生理功能、調節機體免疫、拮抗病原微生物定植方面具有重要的生理意義[11]。腸道菌群的失調使腸道通透性增加，細菌成分如脂多糖進入腸道，通過Toll樣受體信號轉導途徑誘導炎癥細胞因子激活，引發炎癥反應，促進IgA腎病向終末期腎臟病發展[12]。腸上皮細胞構成腸道黏膜屏障的化學及物理屏障，參與維持腸道內穩態。腸道黏膜屏障功能受腸道細菌代謝產物及腸道免疫細胞產生的細胞因子調節。腸上皮細胞破壞可導致腸道完整性和通透性受損，使微生物易位，細菌或其代謝物因而泄漏至腸道組織中，造成腸道慢性或急性炎癥反應[13]。

綜上所述，腸道免疫、腸道菌群、腸道屏障三者相互作用以維持腸道黏膜屏障功能的正常發揮，任何一方失衡都可導致IgA腎病的發生和發展。

1.2 病因病機

IgA腎病無特定的中醫病名，大多歸屬于“尿血”“水腫”“腰痛”“腎風”“虛勞”等范疇。IgA腎病屬本虛標實、虛實夾雜之證。脾腎兩虛為內因，濕熱既為病理產物，又為致病之因，伏邪可為病之誘因?！澳c腎軸”中醫學含義更為廣泛，既包含腎臟、腸腑，又囊括脾胃、三焦。各臟腑的生理功能、病理變化及其與精氣血津液的相互關系，影響IgA腎病的發病和傳變。

《素問·六節藏象論篇》言：“五味入口，藏于腸胃，味有所藏，以養五氣，氣和而生，津液相成，神乃自生?！毙∧c接受由胃腐熟下傳的食糜進一步消化，分為清濁兩部分，清者含水谷精微及津液，其精微者，經脾氣激發后由小腸吸收，再由脾氣轉輸至他臟，分別化為精、氣、血、津液，內養五臟六腑，外養四肢百骸、皮毛筋肉，后天之本得固，先天之本得充。《靈樞·營衛生會》載：“人受氣于谷，谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛?！庇忠蛐l氣“護衛周身”（《醫旨緒余·宗氣營氣衛氣》），故脾胃腸道功能健全，則正氣充足，不易受邪，所謂“正氣存內，邪不可干”（《素問·刺法論篇》）。因脾腎二臟互促互助，一衰俱衰，脾虛失于統攝，腎虛失于封藏，精微不固，臨床可見血尿、蛋白尿、便溏、泄瀉。

IgA腎病中醫“腸腎”病機還體現在水液代謝方面。脾主運化水液，腎為主水之臟，大腸主津，小腸主液，三焦通行諸氣、運行水液。胃和小腸吸收的津液即水精，合大腸吸收的水液、腎臟蒸化的水液，經脾氣轉輸，分布于全身，使“水精四布，五經并行”（《素問·經脈別論篇》），再經肺的宣發肅降作用，上至皮毛肌腠、頭面諸竅，下達五臟六腑，最后化為濁液歸腎或膀胱，濁中之清再次循環，濁中之濁尿液排出體外。全身水液的輸布與排泄由各臟協調，但須以三焦為通道，才能升降出入、順暢運行。若臟腑失調，則水液不行，可見水液停聚，二便不利?！澳I者，胃之關也，關門不利，故聚水而從其類也，上下溢于皮膚，故而胕腫”（《素問·水熱穴論篇》），臨床可見肢體甚至顏面浮腫。“二便之開閉，皆腎臟之所主”（《景岳全書·泄瀉》），臨床可見尿少、便閉。

水液代謝不行，水濕內生停聚，濕阻久化熱。濕熱之邪相互搏結，同時具有濕邪、熱邪的特征。濕邪重濁，濕滯大腸，大便溏瀉；濕濁下注，小便渾濁，臨床可見蛋白尿。濕性趨下，熱邪隨之，傷及腎絡，臨床可見血尿。所謂“赤濁屬小腸火濕傷血也，白濁屬大腸金濕傷氣也”（《醫學說約·赤白濁》）。濕邪黏滯，膠著難解，使病情遷延不愈，反復發作。

IgA腎病患者常伴有上呼吸道、胃腸道或泌尿道感染，臨床見咽炎、腹瀉、尿頻尿急尿痛等，感染部位多是黏膜分布處，且多于勞累或感受外邪后出現，此為內潛伏邪感而后發。

2 甘草瀉心湯解析

2.1 經方溯源

甘草瀉心湯首見于《傷寒論》及《金匱要略》?！皞酗L，醫反下之，其人下利日數十行，谷不化，腹中雷鳴，心下痞鞕而滿，干嘔心煩不得安，醫見心下痞，謂病不盡，復下之，其痞益甚，此非結熱，但以胃中虛，客氣上逆，故使鞕也，甘草瀉心湯主之”（《傷寒論·辨太陽病脈證并治》）?！昂笾疄椴?，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白。蝕于上部則聲嗄，甘草瀉心湯主之”（《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治》）。甘草瀉心湯在《傷寒論》中用于治療傷寒中風誤下后心下痞硬而滿，取其益氣和胃、消痞止嘔之意。而在《金匱要略》中治療狐惑病，取其清熱燥濕解毒之效。兩者描述的病證雖有不同，但病機同為虛實夾雜、寒熱錯雜，以中焦虛寒、濕熱邪實為主要特點[14]。

2.2 方藥解析

甘草瀉心湯全方由“甘草（炙）四兩、黃芩三兩、干姜三兩、半夏（洗）半升、大棗（擘）十二枚、黃連一兩、人參三兩”組成。從方藥組成看，甘草瀉心湯由理中湯演化而來，如林億所注“半夏、生姜、甘草瀉心三方，皆本于理中湯”。理中湯功在溫中祛寒、補氣健脾，可用于治療脾胃虛寒、水谷不化而出現泄瀉、水腫等癥狀。脾虛致腎虛，氣虛發展至陽虛，加之濕為陰邪，趨下，故機體以脾腎陽虛寒濕為本，因脾胃氣機升降樞紐失常，中焦不通，陰盛于下，虛陽上浮，又會出現上熱下寒表現，臨床除下肢浮腫、便溏、腰膝酸冷等下焦虛寒表現外，還兼見咽痛、口瘡等熱癥。甘草瀉心湯取半夏瀉心湯辛開苦降、寒熱并調之旨，在方藥選用上，倍甘草以為君藥，“主五臟六腑寒熱邪氣”（《神農本草經》），取其補中和緩之意，起到虛得以補、急得以緩之效。合人參、大棗，甘溫益氣，補脾健運，使脾氣升動得當。半夏、干姜味辛，性溫，皆入胃經，意在消痞散結、降逆止嘔，使胃氣通降得當。由此，脾胃生理功能得以發揮，則水谷納運相得，氣機升降相因，陰陽燥濕相濟。而兼夾之濕熱之邪，則由黃芩、黃連治之，兩藥味苦、性寒，苦寒降泄既除中焦濕熱，又降上浮虛熱，還可制他藥之熱。甘草瀉心湯又含甘草干姜湯之意，復陽氣以消水飲。

全方寒熱并用以和其陰陽，辛苦合用以復其升降，補瀉兼施以調其虛實，具有標本同治之功。而IgA腎病正有虛實夾雜、寒熱錯雜之候，證同治亦同，法隨證立，方從法出，方以藥成，體現“異病同治”的中醫治則。

2.3 現代研究

甘草瀉心湯在現代臨床運用廣泛，包括潰瘍性直腸炎[15]、胃潰瘍[16]、胃炎[17]、消化不良[18]、失眠[19]、口腔潰瘍[20]、口腔扁平苔蘚[21]、皮膚瘙癢[22]、慢性蕁麻疹[23]等。甘草瀉心湯被認為是黏膜修復劑，可針對全身黏膜，不僅包括眼結膜，口腔、咽喉等上呼吸道黏膜，還包括胃腸道黏膜、泌尿系生殖道前后陰黏膜。因黏膜病變部位和程度的不同，臨床表現多種多樣，治療時當把握關鍵所在。

IgA腎病的發生發展和腸道黏膜功能，包括腸道免疫、腸道菌群、腸道屏障及一系列炎癥反應相關，臨床表現亦可伴隨全身黏膜不同程度損傷表現。因此，甘草瀉心湯在上述環節均可發揮作用，從而達到治療IgA腎病目的。研究表明，甘草瀉心湯可調節腸道菌群和代謝物[24]；通過糾正T淋巴細胞亞群失衡增強機體免疫機能[25]；通過抑制PERK-eIF2α-CHOP凋亡信號通路的激活，從而減少腸上皮細胞凋亡、降低腸上皮通透性，進而保護腸黏膜屏障[26]；通過抑制TLR4/NF-κB信號通路的激活，以減少炎癥反應[27]。研究表明，調節TLR4/NF-κB通路可改善IgA腎病氧化應激引起的腎臟損傷[28]；甘草瀉心湯還可減少白細胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α等促炎因子產生[29]，上調抗炎因子IL-10水平，改善腸道、腎臟乃至全身的炎癥反應[30]。藥理研究表明，甘草具有調節免疫功能、抑制炎癥基因表達[31]、抗纖維化[32]等作用。黃芩的有效成分黃芩苷可調節免疫[33]、抗炎[34]、保護腎臟[35]。干姜可促進黏膜保護和修復、改善凝血功能、調節腸道菌群紊亂[36]。半夏具有保護黏膜[37]、抗氧化[38]等藥理作用。黃連具有調節機體免疫[39]、抗炎[40]、保護腸道黏膜屏障功能[41]等藥理作用。人參具有增強免疫力[42]、抗潰瘍、抗炎[43]等藥理作用。

3 結語

IgA腎病是臨床常見難治性疾病，中醫藥治療具有一定優勢。本文以腸道屏障功能在IgA腎病發生發展中的關鍵作用為切入點，結合甘草瀉心湯現代機制研究及應用，并從中醫病因病機的角度再次闡述，詮釋中醫“異病同治”治則。探討甘草瀉心湯治療IgA腎病的中醫、西醫理論依據，可為經方廣泛運用于難治性疾病提供新的思路及方法。