人參健脾片治療功能性胃腸病臨床綜合評價

祖雅琪 ，唐旭東 ，于琦 ，李國祥 ，石文艷 ，李敬華

1.中國中醫科學院中醫藥信息研究所，北京 100700；2.中國中醫科學院，北京 100700

功能性胃腸病（functional gastrointestinal disorders，FGIDs）也稱腸-腦相互作用障礙（DGBIs），是一組常規檢查無器質性病變或無法用器質性病變解釋的功能性胃腸道疾病[1]。隨著生活節奏加快及飲食結構改變，人們面臨著不同程度的社會心理壓力，從而導致FGIDs發病率不斷升高。一項大規模的全球流行病學研究對六大洲33個國家的FGIDs患病率進行調查[2]，發現全球超過40%居民患有FGIDs。在我國，各類FGIDs已占消化科門診患者的40%～60%[3]。對于FGIDs，現代醫學以對癥治療為主，因此在臨床上往往需要疊加用藥。

中醫學以整體觀念和辨證論治為指導治療FGIDs，具有一定優勢。循證醫學證據表明，人參健脾片治療FGIDs在改善患者餐后飽脹不適感、腹部疼痛和慢性腹瀉等癥狀方面效果較好[4-5]，且對心、肝、腎功能無毒副作用[6]。人參健脾片收載于《中華人民共和國衛生部藥品標準·中藥成方制劑》第十冊[7]，由人參、白術、山藥等17味中藥組成，臨床用于治療脾虛濕困所致食少便溏，或吐或瀉，脘腹脹滿，四肢乏力，面色萎黃等癥，其主要活性成分包括柚皮苷、橙皮苷和人參皂苷等[8-9]，采用薄層色譜法可以很好控制藥品質量[10-12]。

基于人參健脾片治療FGIDs存在潛在的臨床價值與優勢，本研究以3個同類藥物（參苓白術顆粒、補中益氣顆粒、人參健脾丸）為對照，采用定量、定性的方法從安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性6個維度對人參健脾片開展臨床綜合評價，以期為藥品合理定價、用藥合理選擇以及醫保藥品目錄和基本藥物目錄遴選提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

人參健脾片有關資料來源于國家藥品監督管理局網站（https://www.nmpa.gov.cn/）、國家藥品不良反應監測系統（https://www.adrs.org.cn/）、問卷調查、藥智網（https://www.yaozh.com/）、米內網（https://www.menet.com.cn/）、蒲標網（https://db.ouryao.com/）、藥品注冊資料、企業申報資料、企業銷售數據、藥品說明書、標簽、包裝信息、公開發表的期刊文獻、指南、共識、臨床路徑等。

1.2 評價方法與內容

1.2.1 對照藥品篩選方法

篩選范圍：《國家基本藥物目錄（2018年）》[13]、2020年版《中華人民共和國藥典》[14]、《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》[15]。

納入標準：①消化系統疾病中成藥；②適應證為功能性胃腸病、脾虛濕困證候相關中成藥。排除標準：①適應證為慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍、便秘等與FGIDs無關疾病的中成藥；②適應證為腎陽不足、濕熱蘊結、脾胃虛寒等非脾虛濕困證的中成藥；③缺乏臨床研究，無法參與評價。

經過嚴格篩選，最終確定參苓白術顆粒、補中益氣顆粒、人參健脾丸3個同類藥物作為對照。

1.2.2 評價指標體系構建方法

采用名義群體法、訪談法和調查問卷法等多種方式構建臨床綜合評價指標體系，主要步驟為：①廣泛搜集臨床綜合評價指標條目，整理初步指標條目清單，設計指標重要程度調查問卷；②召開專家會議，邀請藥學專家、臨床專家、中醫消化領域專家、西醫消化領域專家、方法學專家和藥企代表參加會議，專家討論并提出自己的觀點，直接對指標條目清單進行修改；③開展第一輪問卷調查，對指標的重要程度進行打分，根據評分結果和專家意見確定指標條目；④開展第二輪問卷調查，對確定的指標條目的重要程度進行打分，使用層次分析法計算指標權重。

1.2.3 臨床綜合評價評分方法

采用多準則決策分析（MCDA）模型[16]對人參健脾片和對照藥品進行評價，采用層次分析法軟件yaahp12.9設計問卷并計算權重。采用定性、定量2種方法對藥物臨床證據進行評價，定量評價采用Meta分析、藥物經濟學等方法，定性評價采用定性分析法。組織專家會議，由21位專家投票對待評價藥物進行賦權，計算獲得各維度和綜合臨床價值分數。采用等頻離散化原則對臨床價值分數進行分級，分為A、B、C、D共4個等級，評定人參健脾片臨床價值級別，作為臨床綜合評價的結論。

1.3 質量控制

臨床綜合評價全過程實施嚴格質量控制，對人員、數據、程序和報告嚴格把關。按照循證醫學研究方法進行證據檢索、篩選和質量評價，由2名工作人員承擔，意見不同時由具有高級技術職稱的第3人作出最終決策。評價過程嚴格按照MCDA方法基本步驟進行，評價結果通過專家會議進行全面審核，臨床綜合評價報告完成后由質量控制人員進行審核，評價過程原始記錄、評價文件、問卷調查等原始材料留檔保存。隨機對照試驗（RCT）采用偏倚風險評估工具（ROB）評價方法學質量，采用GRADE評價體系評價有效性的證據質量。

2 結果

2.1 評價指標體系構建結果

構建的人參健脾片治療FGIDs臨床綜合評價指標體系包括6個評價維度，16個二級指標，36個三級指標，各指標內容及權重見圖1。

圖1 人參健脾片治療FGIDs臨床綜合評價指標體系及各指標權重

2.2 安全性

2.2.1 證據概述

2.2.1.1 定性評價

人參健脾片說明書中藥品不良反應（ADR）和禁忌證均尚不明確，注意事項方面，本品感冒患者不宜服用。

2019—2021年，在國家藥品不良反應監測系統（持有人報告模塊）中，檢索到人參健脾片ADR報告7份（檢索報告書號ADRJS20210002），ADR包括惡心、腹瀉、上腹不適、胸悶、流鼻血、面目紅腫、小便不利。毒性試驗表明，該藥對心、肝、腎功能無任何毒副作用[6]。人參健脾片開展了Ⅱ期臨床試驗，僅有1項臨床研究對人參健脾片的不良反應進行報道，不良反應包括輕微腹脹和輕微頭暈[5]，人參健脾片組ADR發生率為9.09%（3/33）。

人參健脾片2021年銷售額為3.952億元，按每人2周為1個療程，每日藥品費用5.67元計算，治療患者約498萬人。無產品召回及撤市情況，無產品抽檢不合格情況，未被強制修改說明書。公司建立了健全的藥物警戒體系，并制定相關的管理規程和標準文件。公司的藥物質量部具體負責公司的藥物安全信息包括ADR/AE報告和監測工作。

2.2.1.2 定量評價

7項RCTs[5，17-22]對人參健脾片及對照藥物的安全性進行研究，Meta分析結果顯示，整體I2=11%，采用固定效應模型分析。由網狀Meta分析結果得到不同治療措施成為最安全治療方法的累積概率依次為：參苓白術顆粒（0.895）＞補中益氣顆粒（0.341）＞人參健脾片（0.323）。參苓白術顆粒聯合常規西藥成為最佳干預措施的可能性最大。

2.2.2 證據評價

安全性從2個方面評價，一是證據充分性，二是已知風險[23]。根據已開展的研究類型和研究質量評價證據充分性，從藥理毒理學、人用安全性和質量監管3個方面評估已知風險。

證據充分性方面，人參健脾片開展了Ⅱ期臨床試驗，并在上市前開展了急性毒性、長期毒性實驗，證據較充分。已知風險方面，人參健脾片對心、肝、腎功能無任何毒副作用，Ⅱ期臨床試驗均未發現嚴重ADR，常見ADR發生率為6.06%（2/33）。質量監管方面，人參健脾片無質量抽檢不合格情況。運用yaahp12.9軟件計算人參健脾片已知風險分數為0.32分。

2.2.3 證據綜合

綜合人參健脾片的證據充分性和已知風險評價結果，以證據充分性為橫坐標、已知風險為縱坐標構建象限系，見圖2。計算人參健脾片安全性標準化效用分數為0.51分，對照藥物得分為參苓白術顆粒0.41分、補中益氣顆粒0.39分、人參健脾丸0.38分。采用等頻離散化原則劃分等級，人參健脾片安全性標準化效用分數落在綠色區域，有效性評為A級，表明人參健脾片風險可控，安全性好。

圖2 人參健脾片安全性評價證據矩陣

2.3 有效性

2.3.1 證據概述

2.3.1.1 定性分析

人參健脾片原方出自《證治準繩》，由健脾丸化裁而來，因其療效顯著、不良反應小、適應證廣被廣大患者認可，全國各地均有銷售。人參健脾片中人參、白術、芡實、山藥、蓮子肉、茯苓、白扁豆、薏苡仁健脾益氣、滲濕止瀉，陳皮、木香、草豆蔻、枳殼、六神曲、谷芽、山楂健脾和胃、消食導滯，當歸養血扶正，甘草調和諸藥。全方有補氣健脾、開胃消食功效。

藥理藥效學研究表明，人參健脾片能明顯增強胃蛋白酶活性，且有良好的量效關系[24]，能抑制5-羥色胺、白細胞介素-8、白細胞介素-1β過度表達[25]，還具有明顯增強腹腔巨噬細胞吞噬功能作用。

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、Embase、PubMed、Cochrane Library和臨床試驗注冊中心（中國臨床試驗注冊中心、ClinicalTrials.gov），檢索有關人參健脾片治療FGIDs的臨床研究，各數據庫檢索時間范圍均為建庫至2022年5月1日，試驗組干預措施為常規治療+人參健脾片，對照組干預措施為常規治療，結局指標為有效率。研究類型為RCT，共納入2項臨床試驗[4-5]，均為隨機、雙盲、陽性藥平行對照的Ⅱ期臨床研究，涉及136例FGIDs患者，試驗組和對照組各68例。1項研究[4]表明，人參健脾片治療遷延性腹瀉在改善腹瀉癥狀方面較西藥布拉氏酵母菌效果好；另1項研究[5]表明，人參健脾片治療FGIDs在改善餐后飽脹不適感、腹部疼痛和慢性腹瀉癥狀體征方面較西藥馬來酸曲美布汀片效果好。

2.3.1.2 定量分析

12項RCTs[4-5，17-18，26-33]對人參健脾片及對照藥物的有效性進行研究，Meta分析結果顯示，整體I2=0%，采用固定效應模型分析。由網狀Meta分析結果得到人參健脾片及對照藥物成為最有效治療方法的累積概率依次為：補中益氣顆粒（0.739）＞人參健脾片（0.686）＞人參健脾丸（0.589）＞參苓白術顆粒（0.483）。補中益氣顆粒聯合常規西藥成為最佳干預措施的可能性最大。

2.3.2 證據評價

有效性從2個方面評價，一是證據質量，二是證據價值。證據質量按照GRADE體系進行評價。人參健脾片治療FGIDs的證據來源于多個RCT，證據等級較高。證據價值方面，根據有效率、藥理特性和理論基礎進行評價。采用yaahp12.9軟件計算人參健脾片證據價值分數為0.28分。

2.3.3 證據綜合

以證據價值為橫坐標，證據質量為縱坐標，構建有效性評價證據矩陣，見圖3。綜合證據質量和證據價值2個方面，計算人參健脾片治療FGIDs有效性標準化效用分數為0.60分，對照藥物得分為參苓白術顆粒0.41分、補中益氣顆粒0.39分、人參健脾丸0.38分。按照等頻離散化原則轉化為評價等級，有效性評分落在綠色區域，評為A級，有效性好，臨床意義明顯。

圖3 人參健脾片有效性評價證據矩陣

2.4 經濟性

2.4.1 費用分析

人參健脾片規格0.51 g/片，48片/盒，2片/次，每日2次，建議2周為1個療程，臨床用藥費用68.06元/盒，日均費用5.67元，每個療程費用79.40元。目前，人參健脾片銷售覆蓋全國31個省份，2021年銷售額為3.952億元（580.6萬盒）。

2.4.2 對照藥物治療費用比較

藥品價格按米內網中標單價計算，與對照藥品相比，人參健脾片具有較廣泛的主治范圍、較好的臨床療效及合理的價格。見表1。

表1 4種中成藥單劑量價格

2.4.3 證據綜合

經濟性從費用分析和藥品價格2個方面進行評價。計算人參健脾片經濟性標準化效用分數為0.42分，對照藥物得分為參苓白術顆粒0.23分、補中益氣顆粒0.22分、人參健脾丸0.13分。按照等頻離散化原則進行等級劃分，人參健脾片經濟性評為A級，經濟性結果較好，價格優勢明顯。

2.5 創新性

2.5.1 證據概述

FGIDs癥狀重疊主要表現為各種上消化道癥狀（泛酸、呃逆、上腹部脹滿、上腹部疼痛、惡心、嘔吐等）與下消化道癥狀（腹脹、腹痛、便秘、腹瀉等）重疊，與此相對應的是上消化道與下消化道的功能性疾病間的重疊[34]。對于FGIDs，目前現代醫學以對癥治療為主，因此在臨床上往往需要疊加用藥。中醫認為，脾胃兩者升降相因，出入有序，才能維持人體各種生理功能活動。在外感六淫、飲食不節、情志不暢、久病勞欲等病因作用下，均可發生脾胃氣機升降失常，出現FGIDs癥狀重疊現象：胃氣上逆易出現泛酸、打嗝、惡心、嘔吐等，胃氣不降易出現腹脹、便秘等，脾不升清易出現腹瀉等。中醫學以人體這一整體為研究對象，從疾病的本質入手，“證同治亦同，證異治亦異”，因而面對FGIDs重疊癥狀，即使癥狀繁雜，亦可執簡馭繁[35]。人參健脾片具有健脾益氣止瀉功效，還可理氣消食，有胃腸同治的特點，與“通降理論”的思想內涵相一致。

人參健脾片屬創新中藥復方制劑，獲得藥物制備相關專利2項（CN114452363A、CN103191358B）。在制備過程中將人參健脾片的人參、白術、甘草、蓮子肉、白扁豆、芡實和當歸分別在低溫環境下超微粉碎，能夠保持極高生物活性，且無污染。其他藥物用復合酶法進行提取，使其有效成分提取更完全、含量更高、穩定性更好，療效與傳統工藝相比顯著提高，大大降低生產成本，藥品有效成分溶出度高、藥效保留時間長、生物利用度高。所制備的人參健脾片片重適中，便于服用，患者依從性好。人參健脾片上市后填補了治療FGIDs片劑的市場空白，為廣大患者提供更好的選擇，帶來良好的社會效益。

2.5.2 證據綜合

創新性從臨床創新、服務創新和產業創新3個方面評價。計算人參健脾片創新性標準化效用分數為0.34分，對照藥物得分為參苓白術顆粒0.24分、補中益氣顆粒0.22分、人參健脾丸0.20分。按照等頻離散化原則進行等級劃分，人參健脾片評為A級，創新性較好。

2.6 適宜性

2.6.1 證據概述

藥品適宜性從藥品技術特點的適宜性和藥品使用的適宜性2個方面進行評價。人參健脾片為薄膜衣片，除去包衣后顯褐色，味微苦。密封保存，無特殊裝置使用情況。采用問卷調查方式對全國具有代表性地域、醫院的醫護、藥師和患者展開調查，評價人參健脾片的適宜性。調查時間為2022年8月20—27日，共調查醫護人員149名，全部具有藥品使用經驗，其中醫生101名（67.79%）、護士11名（7.38%）、臨床藥師37名（24.83%）。調查人參健脾片使用患者127名。在醫護、藥師方面，配制及給藥難易4.66分，患者耐受性3.08分，個體化方案3.87分。在患者方面，藥品特性與用法是否方便4.65分，供應與貯運是否方便4.14分。

2.6.2 證據綜合

人參健脾片藥品說明書、標簽、包裝信息規范，特殊標識完善，語言表述恰當，信息齊全，符合國家標準規定。根據問卷調查結果，從醫護角度看，人參健脾片在說明書使用范圍符合情況、藥品使用療程和頻率、患者耐受性、個體化給藥、藥物-藥物相互作用或藥物-食物相互作用是否給處方帶來限制、是否容易準確排除禁忌證等方面均具有很好的適宜性。從患者角度看，在是否方便使用、藥品價格、藥品購買和儲存攜帶是否方便方面均有很好的適宜性。計算人參健脾片適宜性標準化效用分數為0.30分，對照藥物得分為參苓白術顆粒0.25分、補中益氣顆粒0.24分、人參健脾丸0.22分。按照等頻離散化原則進行等級劃分，人參健脾片適宜性評為A級，適宜性較好。

2.7 可及性

2.7.1 證據概述

可及性從可獲得性、可負擔性和可持續性3個方面評價。可獲得性方面，人參健脾片在全國31個省/自治區/直轄市均有銷售，覆蓋2 800家等級醫院，其中三級醫院150家，二級醫院650家，一級醫院2 000家。根據銷售量估算，2021年人參健脾片銷售2.79億片，按療程2周計算，每療程服用56粒，每年約498萬人次服用。可負擔性方面，根據國家統計局官網數據，2021年全國城鎮居民人均可支配收入中位數4.35萬元，2021年全國農村居民人均可支配收入中位數1.69萬元。人參健脾片屬于醫保乙類藥品，限定日劑量為每天4片，限定日費用為5.67元，療程為2周，計算城鎮、農村居民可負擔性分別為0.18%、0.46%。可持續性方面，人參健脾片處方中不含動物藥，不含野生藥材或瀕危動植物，所有藥材均為人工種植，全年藥材資源充足，質量穩定，無市場供應短缺的情況。

2.7.2 證據綜合

人參健脾片屬于《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年版）》乙類目錄，可獲得性、可負擔性和可持續性均較好，符合國家基本藥物突出基本、防治必需、保障供應、優先使用、保證質量、降低負擔的功能定位。計算人參健脾片可及性標準化效用分數為0.31分，對照藥物得分為參苓白術顆粒0.27分、補中益氣顆粒0.25分、人參健脾丸0.17分。按照等頻離散化原則進行等級劃分，人參健脾片可及性評為A級，可及性較好。

3 臨床綜合評價

綜合人參健脾片有效性、安全性、經濟性、創新性、適宜性、可及性6個維度的評價結果，利用yaahp軟件計算人參健脾片及3個對照藥物的臨床價值總分，見圖4。4種口服中成藥治療FGIDs臨床價值綜合得分分別為人參健脾片0.31分、參苓白術顆粒0.26分、補中益氣顆粒0.23分、人參健脾丸0.20分。人參健脾片6個維度的臨床價值均較好，特別是經濟性較為突出。人參健脾片綜合臨床價值評為A類，認為其治療FGIDs臨床價值較好，建議按相關政策要求將該藥轉化為國家基本藥物。

圖4 人參健脾片及3個對照藥物臨床價值綜合評價

4 討論

FGIDs疾病負擔重、臨床需求高。人參健脾片藥物組成具有胃腸同治的特點，功能補氣健脾、開胃消食，符合中醫“通降理論”的學術思想，臨床證據表明，其能改善多種消化系統癥狀。本研究采用定性、定量的方法，從安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性6個維度綜合評估人參健脾片治療FGIDs的臨床價值，并與參苓白術顆粒、補中益氣顆粒、人參健脾丸3個同類藥物對照。結果表明人參健脾片的綜合臨床價值為A類，臨床綜合價值較好。本研究評價流程規范，方法科學，研究結果可為用藥合理選擇及醫保藥品目錄和基本藥物目錄的遴選提供科學依據。

人參健脾片開展了Ⅱ期臨床試驗、自發呈報系統監測和系統評價/Meta分析。人參健脾片的不良反應主要表現為輕微腹瀉、頭暈等，安全性較好。人參健脾片治療FGIDs的臨床研究結果表明，其能夠提高臨床有效率，臨床意義明顯。經濟性方面，與同類藥物相比，人參健脾片的直接醫療費用最低，經濟性較好。人參健脾片能改善FGIDs的多種臨床癥狀，并且在藥品制備工藝方面有多項專利，創新性較好。人參健脾片為中成藥片劑，無特殊管理要求，方便服用、存貯和攜帶，藥物適用范圍明確，患者依從性好，適宜性較好。人參健脾片可持續供應，價格低廉，藥品銷售范圍廣，購買方便，可及性好。由臨床綜合評價評分結果可知，人參健脾片在經濟性方面的價值最為突出，有效性、經濟性、創新性、適宜性和可及性維度的臨床價值亦較高。

本研究存在一定局限性：在有效性評價中，僅納入2篇文獻，納入文獻較少，缺乏大樣本、高質量的RCT，結果可能有一定局限，后續建議開展大樣本、多中心RCT或前瞻性真實世界研究，提高證據質量；經濟性評價中，人參健脾片日均藥費僅需5.67元/d，但未見直接評價該藥品經濟性的相關資料和文獻，今后有必要進一步開展藥品的經濟性評價；研究采用專家投票法獲得指標權重，存在一定的主觀性。

利益沖突：本研究資料收集過程中灰色文獻由制藥企業提供，各維度證據梳理分析、評價、解釋及報告撰寫過程所有參編作者無其他利益沖突。

編寫專家組組長：唐旭東（中國中醫科學院）

編寫專家組（按姓氏筆畫排序）：丁世剛（北京大學第三醫院）、王鳳云（中國中醫科學院西苑醫院）、王垂杰（遼寧中醫藥大學第一附屬醫院）、王萍（中國中醫科學院西苑醫院）、卞立群（中國中醫科學院西苑醫院）、朱立國（中國中醫科學院望京醫院）、劉建平（北京中醫藥大學）、劉震（中國中醫科學院西苑醫院）、杜守穎（北京中醫藥大學）、李軍祥（北京中醫藥大學東方醫院）、李敬華（中國中醫科學院中醫藥信息研究所）、李鵬（首都醫科大學附屬北京友誼醫院）、楊晉翔（北京中醫藥大學第三附屬醫院）、沈洪（江蘇省中醫院）、張聲生（首都醫科大學附屬北京中醫醫院）、張洪春（中日友好醫院）、陸芳（中國中醫科學院西苑醫院）、季光（上海中醫藥大學）、趙瑞華（中國中醫科學院廣安門醫院）、曹峻嶺（北京中醫藥大學東方醫院）、溫艷東（中國中醫科學院眼科醫院）、謝勝（廣西中醫藥大學附屬第一醫院）、藍宇（首都醫科大學附屬北京積水潭醫院）、魏瑋（中國中醫科學院望京醫院）

編寫秘書組：于琦、祖雅琪、李國祥、石文艷（中國中醫科學院中醫藥信息研究所）