基于數據挖掘的張允嶺治療眩暈用藥規律研究

劉紅喜 ，梁曉 ，石靜資 ，魏競競 ，申偉 ，付國靜 ，劉悅 ，王柳丁 ，指導：張允嶺

1.北京中醫藥大學，北京 100029； 2.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091

眩暈是機體空間定位障礙而發生的一種運動性錯覺或幻覺，可分為中樞性眩暈、周圍性眩暈、全身疾患導致的頭暈、精神心理性眩暈[1]，臨床表現常以眼前發黑或視物模糊、感覺自身或外物旋轉、站立或行走不穩等為主癥[2-3]。目前，眩暈治療多采取對因與對癥相結合的治療模式，但因眩暈牽涉疾病廣泛及治療藥物不良反應，目前仍有一定局限性。中醫學基于整體觀念，辨證論治，善于全程管理，綜合干預，在緩解疾病癥狀、延緩疾病進程、提高生存質量等方面具有一定優勢。研究顯示，中醫藥治療眩暈具有改善動脈血流、緩解頭暈癥狀、提高總有效率等作用[4-6]。

張允嶺教授為第七批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、岐黃學者、首都名中醫，從事中醫腦病診療工作30余載，臨床經驗豐富，擅長診治神經內科常見病及疑難雜癥。本研究收集并篩選張允嶺教授治療眩暈的門診病歷處方，基于數據挖掘方法研究張允嶺教授治療眩暈的用藥規律和處方思路，為眩暈的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

2017年9月—2020年12月張允嶺教授于中國中醫科學院西苑醫院腦病科專家門診及特需門診治療眩暈患者的病歷。

1.2 篩選標準

1.2.1 納入標準

①治療眩暈的門診中藥處方；②門診病歷處方中醫診斷為眩暈；③中藥處方類型為中藥湯劑或顆粒劑。

1.2.2 排除標準

①重復的門診處方；②中藥給藥途徑為外用；③合并治療其他急危重癥的處方，如惡性腫瘤、急性腦血管病、中樞神經系統脫髓鞘疾病等。

1.3 數據規范與錄入

按照《中藥學》[7]及《中華人民共和國藥典》[8]對納入處方的藥物名稱進行規范。將符合篩選標準的中藥處方錄入Excel2019，雙人進行數據審核并規范數據，運用古今醫案云平臺2.3.5（http://www.yiankb.com）進行數據錄入。錄入數據由一人完成，另一人核對，確保數據無誤。

1.4 數據分析

運用古今醫案云平臺2.3.5進行數據處理，使用平臺中數據挖掘板塊對納入的中藥處方進行藥物情況分析。統計納入研究的藥味數、總頻次、藥物頻次；依據《中藥學》[7]及《中華人民共和國藥典》[8]對藥物性味歸經、功效進行統計分析；通過方劑識別，設定相似度≥10%，分析常用處方思路；通過關聯分析，設置支持度≥0.20、置信度≥0.80、提升度＞1.0，篩選出具有代表性的藥物關聯[9]；通過聚類分析，以分組距離＞16為界將其聚類分組，分析中藥處方的用藥分類[10-11]；通過多尺度的backbone復雜網絡算法，設置置信度≥0.6、邊權重≥180，篩選中藥核心組方[12-13]。

2 結果

2.1 藥物納入情況

共納入符合標準的張允嶺教授治療眩暈的門診中藥處方496首，涉及184味中藥，藥物總頻次為8 532。

2.2 藥物頻次

對處方組成藥物使用頻次進行統計，前10位藥物分別為白術、法半夏、川芎、黃芪、天麻、竹茹、豆蔻、遠志、石菖蒲、白芍，前40位藥物見表1。

表1 496首張允嶺教授治療眩暈中藥處方常用藥物（前40位）

2.3 性味歸經

對處方組成藥物的性味歸經進行統計：藥性以溫最多，其次為平、微寒、寒等；藥味以甘最多，其次為辛、苦、酸等；歸經以肺經最多，其次為脾經、肝經、胃經、心經、腎經等。見表2～表4。

表2 496首張允嶺教授治療眩暈中藥處方藥物藥性分布

表3 496首張允嶺教授治療眩暈中藥處方藥物藥味分布

表4 496首張允嶺教授治療眩暈中藥處方藥物歸經分布

2.4 藥物功效

對處方組成藥物的功效進行統計，使用頻次前10位的藥物功效為燥濕化痰、平抑肝陽、祛風止痛、清心除煩、燥濕利水、健脾益氣、降逆止嘔、消痞散結、活血行氣、息風止痙，見表5。

表5 496首張允嶺教授治療眩暈中藥處方藥物功效

2.5 方劑識別

對處方組成藥物中使用頻次居前20位的高頻中藥進行方劑識別統計，分析張教授臨床治療眩暈的處方思路。結合臨床實際辨治處方，設定相似度≥10%，可獲得35首經典處方，相似度居前10位者分別是十全大補湯、托里消毒散、人參養榮湯、歸脾湯、泰山磐石散、升陽益胃湯、半夏白術天麻湯、八珍湯、當歸飲子、三痹湯。見表6。

表6 496首張允嶺教授治療眩暈中藥處方方劑識別（相似度≥10%）

2.6 藥物關聯分析

對處方組成藥物進行關聯分析。根據關聯規則，支持度表示2種藥物同時出現的頻率，置信度表示一種藥物出現的前提下另一種藥物出現的概率，提升度表示關聯規則中2種藥物的相關性，提升度＞1.00且越高表明正相關性越強。本研究設置支持度≥0.20、置信度≥0.80、提升度＞1.0，篩選出21個藥物關聯，如“法半夏-白術”“川芎-白術”“天麻-法半夏”等，見表7。

表7 496首張允嶺教授治療眩暈中藥處方藥物關聯規則（支持度≥0.20，置信度≥0.80）

2.7 藥物聚類分析

對處方組成藥物使用頻次≥100的28味高頻中藥進行聚類分析。距離類型為歐式距離，表示多維空間的點點之間的幾何距離，聚類方法為最長距離法，表示類與類之間的距離為二者之間2個最遠樣品間的距離。根據聚類結果，結合張教授臨證用藥實際情況，以分組距離＞16為界將其聚為6類，可客觀反映出張教授辨治眩暈用藥分類。第Ⅰ類：豆蔻、遠志、石菖蒲；第Ⅱ類：川芎、黃芪；第Ⅲ類：竹茹、白術、法半夏、天麻；第Ⅳ類：甘草、白芍、龜甲；第Ⅴ類：陳皮、太子參、鉤藤、葛根、澤瀉；第Ⅵ類：黃連、山藥、酸棗仁、茯神、枳實、合歡花、百合、香附、牡丹皮、梔子、淡豆豉。見圖1。

圖1 496首張允嶺教授治療眩暈中藥處方高頻藥物聚類分析（前28味）

2.8 復雜網絡分析

復雜網絡分析是一種基于統計模型的顯著邊發現方法，可抽取核心的處方網絡，留下在有權網絡中認為是重要的邊，而邊的節點便是核心處方組成藥物，依次相互連接，構建出一個立體三維的核心方藥組成。本研究基于多尺度的backbone網絡算法，設定置信度≥0.60、邊權重≥180，可篩選出張允嶺教授治療眩暈的核心組方為：白術、法半夏、川芎、天麻、竹茹、黃芪、遠志、石菖蒲。見表8、圖2。

圖2 496首張允嶺教授治療眩暈中藥處方藥物復雜網絡（置信度≥0.60，邊權重≥180）

表8 496首張允嶺教授治療眩暈中藥處方藥物復雜網絡分析（置信度≥0.60，邊權重≥180）

3 討論

在篩選出的張允嶺教授治療眩暈的中藥處方中，涉及184味中藥，使用頻次居前10位者分別是白術、法半夏、川芎、黃芪、天麻、竹茹、豆蔻、遠志、石菖蒲、白芍。白術健脾益氣、燥濕化濁，張教授認為，眩暈發作與中焦脾胃運轉功能失調相關，通過白術健脾，可增強脾胃運轉，升清化濁，滋養腦竅，如《本草思辨錄》言“白術除脾濕，固中氣，為中流之砥柱”，《本草便讀》言“白術之性氣溫而燥，能補脾而資其健運，脾健則運化有權，諸病皆愈耳”，白術有效成分可有效改善胃腸功能、調節腸道菌群、維系腦腸平衡、保護神經活性[14]。張教授認為，法半夏燥濕化痰、降逆散結，可祛除腦竅痰濁，如《神農本草經》言其“味辛，平，主頭眩”。川芎活血化瘀、祛風行氣，張教授認為，其可疏通腦竅氣血，升清注陽以止眩，《藥性切用》言其“升清陽而開諸郁”。黃芪具有健脾益氣、升舉清陽之功，《本草易讀》言其“補虛弱，益元氣，壯脾胃”，可充養腦竅清氣。天麻息風止痙、祛風化痰，《本經逢原》言“諸風掉眩，眼黑頭旋，風虛內作，非天麻不治”，張教授認為，天麻為主治眩暈的專藥，可隨癥加減，眩暈多由風邪上擾，而風為百病之長，夾雜諸邪，其中風痰膠著，纏綿不解，易致頭暈目眩，故當以天麻祛風化痰，同時天麻具有補益之功，以扶正祛邪，研究顯示，天麻有效成分可作用于多個靶點，具有抗炎、抗氧化、調控信號通路、改善血液循環等作用，以發揮治療眩暈的作用[15-16]。竹茹化痰除煩，《本草分經》言其“除上焦煩熱，兼清肝火”，可清解腦竅痰郁化火內擾心神。豆蔻芳香化濕、行氣溫中，《本草綱目》言其“味薄氣厚，輕清而升”。遠志祛痰散邪、安神開竅，《神農本草經》言其“除邪氣，利九竅”。石菖蒲化濕開竅、安神醒神，《藥性切用》言其“芳香氣散，力能通心利竅，開郁豁痰”，張教授認為，眩暈多見痰濕蒙竅者，豆蔻、石菖蒲、遠志等藥以其辛溫芳香之性，可化濁開竅、祛濕化痰，對痰濕痹阻腦竅所致的眩暈具有明顯療效。白芍滋陰養血、柔肝平陽，張教授認為白芍配伍黃芪以益氣養陰、扶正固本，同時反佐辛溫苦燥之藥在祛邪之余防耗損陰血。可見，張教授善于引經據典，勤求古訓，傳承發展，治療眩暈辨證選藥，功效明確，理論與臨床緊密結合。

對處方組成藥物的性味進行統計分析，發現藥性以溫為主，其次為平、微寒、寒、涼等，藥味以甘為主，其次為苦、辛等。張教授認為，治療眩暈選藥當以辛溫祛邪、甘平扶正、苦寒燥濕、化痰清熱為指導，因眩暈病機多虛實夾雜，當注重藥物的協調配伍，扶正祛邪相互兼顧。在藥物歸經上，五臟歸經皆有涉及，同時牽涉胃腑。張教授認為，眩暈發作虛實相兼，氣血虧虛，痰濕瘀滯，風邪擾動，皆相互關聯，而諸風掉眩責之于肝，百脈氣血責之于肺，諸濕痰結責之于脾，心神不寧責之心，髓海腦竅責之腎，水谷之海責之胃，故當其有所失調，皆可牽引而發，腦竅失衡，眩暈發作，故論治當有機協調，綜合辨證施策，如從肺論治當培土生金、金水相生、佐金平木[17]，從肝論治，當疏肝健脾胃、清肝瀉心肺、養肝補心腎[18]，從脾論治當運脾轉樞、健脾化濕、醒脾祛瘀、調脾理腎、疏肝健脾[19-23]，從心論治當補益心氣、理氣活血、芳香開竅[24]，從腎論治當補腎填精、補腎活血等[25-26]。處方組成藥物的功效分析發現，燥濕化痰、平抑肝陽、祛風止痛、清心除煩、燥濕利水、健脾益氣、活血行氣、息風止痙、補氣升陽等功效使用頻次較高，運用較為廣泛。張教授認為，眩暈論治注重從痰濕瘀滯、風邪擾動、氣血不足等病機論治，同時要善于調肝理脾寧心，綜合辨治。通過對高頻中藥進行方劑識別分析，獲得35首經典處方，張教授認為臨床辨治眩暈要有機結合經典處方與臨床實踐，靈活選方化裁，要善于選用從氣血虧虛、心脾兩虛、脾虛濕阻、痰濕中阻、肝郁脾虛、濕濁痹阻、陰虛風動等病機辨治眩暈的方劑，可有效提高眩暈的辨治療效。研究顯示，相關方劑在眩暈的臨床治療與機制研究中確有療效，如歸脾湯[27]、升陽益胃湯[28]、半夏白術天麻湯[29-30]、八珍湯[31]、柴胡疏肝散[32]、補中益氣湯[33]、三甲復脈湯[34]等，均可有效改善癥狀，提高生活質量。

對篩選出的眩暈中藥處方藥物進行關聯分析，發現藥物關聯有法半夏-白術、川芎-白術、天麻-法半夏、天麻-白術、竹茹-法半夏、黃芪-白術、竹茹-白術、石菖蒲-遠志、梔子-淡豆豉、天麻-鉤藤等，關聯藥物功效配伍涉及健脾化痰、健脾活血、祛風化痰、祛痰化濕、益氣健脾、化濁開竅、解郁除煩、息風止眩等，其中法半夏、白術、天麻關聯頻次較高。研究顯示，上述關聯藥物配伍而成的經典處方在治療眩暈方面具有多成分、多靶點、多途徑的作用優勢，如半夏白術天麻湯有效成分槲皮素、山柰酚、豆甾醇、天麻素等通過多靶點多通路參與活性氧代謝、氧化應激等，從而發揮治療眩暈作用[35]。對眩暈中藥處方組成的高頻中藥進行聚類分析，可將其聚為6類。張教授認為，第Ⅰ類以豆蔻、遠志、石菖蒲組成，可燥濕化痰、化濁開竅，治療痰濕痹竅型眩暈；第Ⅱ類以川芎、黃芪組成，可益氣活血，治療氣虛血瘀型眩暈；第Ⅲ類以竹茹、白術、法半夏、天麻組成，可祛風化痰、健脾化濕，治療脾虛濕阻、風痰上擾型眩暈；第Ⅳ類以甘草、白芍、龜甲組成，可滋補肝腎，治療肝腎虧虛型眩暈；第Ⅴ類以陳皮、太子參、鉤藤、葛根、澤瀉組成，可益氣升清、息風滲濕，治療氣虛風動、清陽濕困型眩暈；第Ⅵ類以黃連、山藥、酸棗仁、茯神、枳實、合歡花、百合、香附、牡丹皮、梔子、淡豆豉組成，可疏肝解郁、透熱除煩、養血安神，治療肝郁氣滯、心神不寧型眩暈。此外，對處方組成的藥物進行復雜網絡分析，篩選出張教授治療眩暈的核心組方為：白術、法半夏、川芎、天麻、竹茹、黃芪、遠志、石菖蒲。該處方由8味高頻中藥組成，均為臨證治療眩暈的核心藥物，張教授認為該方論治眩暈標本兼顧，補虛瀉實，緊密圍繞眩暈核心病機進行論治，以白術、黃芪、天麻健脾益氣、補益肝腎，扶正固本，以法半夏、白術、天麻、竹茹燥濕化痰、息風止眩，以黃芪、川芎益氣活血、理氣化瘀，以石菖蒲、遠志化濁開竅，醒腦安神。可見，張教授治療眩暈的核心處方配伍嚴謹，理法精妙，論治合理，可為眩暈的臨床治療提供一定參考。

4 結語

本研究基于數據挖掘技術對張允嶺教授治療眩暈的用藥規律進行總結分析，探索處方組成規律，提取核心處方，同時結合張教授治療眩暈的臨證體悟與用藥經驗，為深入學習和傳承張允嶺教授治療眩暈的學術思想提供有力支撐，對眩暈的臨床治療具有一定的指導意義。今后將基于前期用藥規律挖掘，舉辦學術經驗訪談，結合眩暈古今文獻，引入更加多元的數理統計學方法進行眩暈病證分類研究，同時開展核心處方的臨床與試驗研究，賦予其現代科學內涵，為眩暈的臨床治療提供更加科學規范的名老中醫學術經驗指導。