基于真實世界的恒古骨傷愈合劑治療638例膝骨關節炎患者臨床特征及用藥規律分析

高帥 ，周峻 ，梁志 ，符智虹 ，李翔宇 ，李瑞涵 ，李述文 ，翁習生 ，林娜 ，陳衛衡

1.北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京 100029； 2.北京協和醫院，北京 100730；3.中國中醫科學院中藥研究所，北京 100700

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨科臨床常見的慢性退行性疾病，對患者的生活質量產生嚴重影響[1-2]。本病病因尚不明確，其發生與年齡、肥胖、炎癥、創傷及遺傳因素等有關[3]。中醫學認為，KOA是一種筋骨共病、痿痹共存的疾病，屬“痹證”“骨痹”“筋痹”“骨痿”“筋痿”等范疇，其基本病因為肝腎虧虛，風寒濕邪是外在誘因，血瘀痹阻是主要病理因素[4]。前期研究表明，恒古骨傷愈合劑治療KOA療效明顯[5-6]，被廣泛應用于臨床，但缺少真實世界中恒古骨傷愈合劑治療KOA患者的臨床特征及用藥情況，無法真實反映臨床實際用藥情況。

本研究挖掘“恒古骨傷愈合劑治療膝骨關節炎病例注冊登記研究”數據，分析恒古骨傷愈合劑治療KOA患者的臨床特征及用藥情況，旨在通過真實世界大樣本的數據分析與研究總結患者的臨床體征及用藥規律，使恒古骨傷愈合劑臨床使用更為規范，為其治療KOA的臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

選擇2020年5月1日—2021年12月31日全國20家醫院恒古骨傷愈合劑治療KOA注冊登記研究資料，其中中醫院7家、西醫院13家，三級醫院16家、二級醫院4家，分布于6個省/直轄市、15個市，華中地區6家、華東地區3家、華北地區2家、西南地區4家、東北地區2家、西北地區3家。共638例患者病例數據信息，提取數據包括性別、年齡、體質量指數（BMI）、分期、視覺模擬評分法（VAS）評分、Kellgren-Lawrence（K-L）分級、用藥時長、總用藥量、合并疾病、聯合用藥。“恒古骨傷愈合劑治療膝骨關節炎病例注冊登記研究”于2020年7月6日在中國臨床試驗注冊中心平臺注冊（ChiCTR2000034475），并經中國中醫科學院望京醫院倫理委員會（WJEC-KT-2020-006-P003）和北京協和醫院倫理委員會（HS-2363）審批。

1.2 診斷標準

參照1995年美國風濕病學會KOA診斷標準[7]。①近1個月內反復膝關節疼痛；②年齡＞40歲；③晨僵≤30 min；④活動時有骨摩擦音/感；⑤X線片（站立位或負重位）示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和/或囊性變、關節緣骨贅形成。符合①和②③④⑤中任意2條即可明確診斷。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準；②簽署知情同意書；③對觀察和評價有良好的依從性，能按要求完成治療。

1.4 排除標準

①非原發性關節炎（創傷性關節炎、類風濕關節炎、痛風性關節炎、代謝性骨病等）；②伴有嚴重的內科疾病或精神疾病不能配合研究者；③妊娠期或哺乳期婦女；④過敏體質及對多種藥物過敏者。

1.5 數據標準

①疾病診斷信息的標準化參照《中醫診斷學》[8]與《診斷學》[9]；②分期標準參考《膝骨關節炎中醫診療指南（2020年版）》[10]分為發作期（VAS評分＞7分）、緩解期（4分≤VAS評分≤7分）、康復期（VAS評分＜4分）；③X線分級參考K-L影像分級方法[11]。

1.6 統計學方法

采用SPSS25.0統計軟件分析數據。定量指標如患者性別、K-L分級、分期、用藥時長、合并疾病、聯合用藥等信息采用頻數分析描述；年齡、BMI以表示；不同分期及單用組與聯用組的患者性別、合并疾病、聯合用藥、K-L分級的組間比較采用卡方檢驗，不同分期的患者年齡、BMI的組間比較采用方差分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。聯合藥物采用頻數分析及Apriori算法進行關聯分析，應用SPSS Modeler 18.0進行復雜網絡分析，以了解恒古骨傷愈合劑治療的KOA患者臨床特征及用藥情況。

2 結果

2.1 總體臨床特征分析

應用恒古骨傷愈合劑的638例KOA患者平均年齡（63.15±12.50）歲，平均BMI（23.35±3.23）kg/m2；女性440例（69.0%），男性198例（31.0%），比例為1∶2.23，符合臨床實際。K-L分級以Ⅱ級（49.2%）與Ⅲ級（27.4%）為主。見表1。

表1 638例使用恒古骨傷愈合劑治療KOA患者一般資料

2.2 用法用量分析

恒古骨傷愈合劑規格統一標準化為25 mL/瓶，每次口服25 mL，每2日服用1次，12 d為1個療程。分析應用恒古骨傷愈合劑治療的638例KOA患者用法用量，464例（72.73%）患者用藥時長為1個療程（12 d），占比最高，平均總用藥量（9.26±5.61）瓶。用藥時長為2個療程者96例（15.05%），≥3個療程者78例（12.23%）。

2.3 不同分期臨床特征分析

應用恒古骨傷愈合劑治療的638例KOA患者發作期平均年齡（67.75±12.18）歲，與緩解期、康復期年齡差異有統計學意義（P＜0.05）。康復期平均BMI高于發作期與緩解期（P＜0.05）。不同分期間合并疾病、性別差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 不同分期用藥情況分析

應用恒古骨傷愈合劑治療的638例KOA不同分期患者單用和聯合用藥情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 638例使用恒古骨傷愈合劑治療KOA患者不同分期用藥情況比較［例（%）］

2.5 不同分期疼痛視覺模擬評分法評分情況

應用恒古骨傷愈合劑治療的638例KOA患者，發作期VAS評分8（8，8）分，緩解期6（5，6）分，康復期3（3，3）分，各期VAS評分情況見表4。

表4 638例使用恒古骨傷愈合劑治療KOA患者不同分期VAS評分分布

2.6 不同分期與Kellgren-Lawrence分級情況分析

對應用恒古骨傷愈合劑治療的638例KOA患者臨床分期與K-L分級分析：發作期、緩解期、康復期的K-L分級Ⅱ～Ⅲ級占比均在50%以上，臨床分期與K-L分級數據相關不顯著（肯德爾tau-b等級系數=-0.226）。見表5。

表5 638例使用恒古骨傷愈合劑治療KOA患者臨床不同分期K-L分級［例（%）］

2.7 單用組和聯用組臨床特征分析

單用組平均年齡（62.26±13.41）歲，低于聯用組平均年齡（66.57±10.98）歲，差異有統計學意義（P＜0.001）。單用組平均BMI（22.52±3.06）kg/m2，低于聯用組平均BMI（23.75±3.24）kg/m2，差異有統計學意義（P＜0.001）。單用組K-L分級Ⅱ級以上患者占77.6%，低于聯用組的88.5%（P＜0.001）。單用組VAS評分≤5分者占43.3%，多于聯用組的35.9%，單用組VAS評分者≥6分占56.7%，少于聯用組的64.1%，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表6、表7。

表6 638例使用恒古骨傷愈合劑治療KOA患者單用組及聯用組臨床特征比較

表7 638例使用恒古骨傷愈合劑治療KOA患者單用組和聯用組VAS評分比較［例（%）］

2.8 聯合用藥情況分析

638例使用恒古骨傷愈合劑有合并用藥的共209例（32.8%），共涉及針對KOA治療的聯合用藥76種。部分藥物涉及不同名稱及劑型，如甲鈷胺片和甲鈷胺膠囊統稱“甲鈷胺”，洛索洛芬鈉片和洛索洛芬鈉膠囊統稱“洛索洛芬鈉”，鹽酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖統稱“氨基葡萄糖”，骨化三醇膠丸和骨化三醇軟膠囊統稱“骨化三醇”。患者最少聯合使用1種藥物，最多聯合使用6種，總頻次為380，頻次排名前4位為依托考昔片（73次，19.21%）、甲鈷胺（50次，13.16%）、雙醋瑞因膠囊（33次，8.68%）、骨龍膠囊（19次，5.00%）。見表8。

表8 209例使用恒古骨傷愈合劑KOA患者聯合用藥情況（前20位）

2.9 聯用藥品關聯度分析

本研究涉及針對KOA的聯合用藥76種，提取聯合使用率最高的前20位藥物進行分析，按支持度高低排序，最常聯用的藥物組合是“骨龍膠囊+依托考昔片”。見表9。

表9 209例使用恒古骨傷愈合劑KOA患者聯合2種藥物關聯分析

2.10 藥物關聯網絡分析

采用SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法對恒古骨傷愈合劑治療KOA聯合用藥頻次前20位藥物納入分析，對網絡進行可視化，連線較粗提示藥物關聯性較強。排名前2位依次為“骨龍膠囊+依托考昔片”，“骨龍膠囊+甲鈷胺”組合。見圖1。

圖1 209例使用恒古骨傷愈合劑KOA患者聯合用藥網絡

3 討論

恒古骨傷愈合劑由黃芪、人參、紅花、三七、杜仲、鱉甲、陳皮、鉆地風、洋金花9味中藥組成，以扶正祛邪、標本兼顧為治療原則，具有通補結合、寓消于補的組方特色[12]，其功效以活血化瘀、散結止痛、補益肝腎為主。研究表明，其所含成分能夠降低炎性因子[13]、促進軟骨修復[14]。研究顯示，恒古骨傷愈合劑可以明顯改善膝關節疼痛和增加行走距離，有利于關節功能的恢復[13]。本研究顯示，患者平均年齡（63.15±12.50）歲，平均BMI基本正常，女性較男性多，比例為2.23∶1，符合臨床實際。K-L分級Ⅱ級與Ⅲ級的總占比超過75%，說明恒古骨傷愈合劑臨床應用于Ⅱ、Ⅲ級較為多見，患者影像學表現主要是關節間隙輕度或明顯狹窄并伴有增生。此階段患者大多不具備手術指征，是發揮中醫藥特色與優勢介入治療的好時機。用藥時長以1個療程（12 d）為主，占比72.73%，單次劑量25 mL，平均總用藥量（9.26±5.61）瓶，頻率為2日1次，基本與說明書一致。

使用恒古骨傷愈合劑治療KOA的638例不同分期患者康復期、緩解期、發作期3組平均年齡呈增長趨勢，即隨著年齡增長，病情發作更為頻繁，與多項研究結果[15-16]一致。康復期平均BMI較發作期與緩解期稍大，患者不同分期BMI比較有意義，說明體質量對膝關節癥狀存在影響，相關研究顯示，體質量較高者使膝關節的負荷增大，若體質量下降5%～10%，可緩解膝痛癥狀[17]。多項指南將減輕體質量作為KOA的強推薦療法[10，18-19]。緩解期526例，遠多于發作期（56例）和康復期（56例），說明恒古骨傷愈合劑臨床主要用于緩解期，且緩解期超過2/3患者的VAS評分為5～6分。膝關節疼痛是KOA患者就診時的重要訴求，Prasanna等[20]調查顯示，大多數KOA患者僅在出現疼痛或癥狀加重時才到相關科室診治。3個分期中的K-L分級Ⅱ、Ⅲ級占比之和均超過50%，肯德爾tau-b等級系數=-0.226，說明分期與K-L分級并不完全相關，即KOA的影像學表現與臨床表現并非完全一致，與相關研究[21-22]相符。

本研究顯示，單獨使用恒古骨傷愈合劑的患者超過2/3，單用組平均年齡、BMI均低于聯用組，說明與聯用組年齡和體質量較單用組更低。單用組K-L分級Ⅱ級以上患者占77.6%，低于聯用組的88.5%，說明與聯用組比較，單用組更多為影像學改變較輕的患者。單用組VAS評分≤5分的患者占43.3%，多于聯用組的35.9%，而單用組VAS評分≥6分的患者占56.7%，少于聯用組的64.1%，說明與聯用組相比，單用組更多用于疼痛程度較低的患者。

本研究針對KOA治療的聯合用藥共76種，聯合用藥頻次前4位為依托考昔片73次、甲鈷胺50次、雙醋瑞因膠囊33次、骨龍膠囊19次。關聯度分析中支持度最高的是“骨龍膠囊+依托考昔片”，聯合用藥網絡分析顯示，關聯度最高的是“骨龍膠囊+依托考昔片”，“骨龍膠囊+甲鈷胺”，提示恒古骨傷愈合劑臨床聯合骨龍膠囊、依托考昔片、甲鈷胺較常見。其中骨龍膠囊功在活血化瘀、強筋壯骨，依托考昔片為非甾體抗炎藥，以抗炎止痛為主，甲鈷胺是營養神經藥。綜上所述，恒古骨傷愈合劑臨床針對KOA的聯合用藥以非甾體抗炎藥、營養神經藥、活血化瘀類中成藥、改善病情類藥物等為主。臨床聯合用藥研究有利于提升臨床療效，利于藥品進行自我定位，在臨床中更好地發揮價值[23]。

4 結語

本研究是對恒古骨傷愈合劑治療KOA臨床應用數據的真實記錄，符合臨床實際，能夠為其臨床應用提供合理的參考及依據。本研究尚存在不足之處，患者數據僅來自20家醫院，不能全面反映全國情況，無法與各地臨床完全一致。建議臨床應用恒古骨傷愈合劑參考說明書及相關指南、共識以保證其安全性及療效。同時需要范圍更廣、樣本量更大的臨床研究進行驗證。