血液系統疾病患者置入中心靜脈導管發生血栓相關危險因素的Meta分析

楊亞坤,宋 燕,趙金娜,劉 娟,許鳳銳,呂攀攀

經外周靜脈留置中心靜脈導管(peripherally inserted central catheter,PICC)因操作簡單、使用安全、疼痛輕,可明顯改善患者的生活質量并降低醫療費用[1],已被廣泛用于需長期化療的急性白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等血液系統患者。據統計,我國每年有50萬～100萬例次血液病患者需進行PICC置入。但PICC相關的并發癥,包括導管相關血栓、感染、醫療相關皮膚損傷、導管脫出、導管堵塞等,發生率較高[2]。其中經外周靜脈穿刺置入中心靜脈導管相關血栓(peripherally inserted central catheter- related thrombosis,PICC-RT)是PICC 置管后的常見并發癥之一。近年來研究發現,PICC-RT風險率已由28%降低至5%[3-5],但行PICC置管患者呈增多趨勢,所以PICC-RT發生率仍較高。PICC-RT可能中斷靜脈治療,給患者增加巨大的心理及經濟負擔,增加全身感染的風險,更為嚴重的是栓子脫落可能導致肺栓塞,甚至死亡[6]。最新臨床試驗表明,PICC患者預防性使用低劑量華法林或低分子肝素并不能降低PICC-RT發生率[7,8]。已有文獻對血液系統疾病患者PICC-RT危險因素進行前瞻性或回顧性研究,但因其樣本量差異、研究患者群體不同等因素的限制而得到了明顯異質性結果。本研究通過Meta 分析對血液系統患者PICC-RT危險因素的文獻進行系統性評價,為臨床上預防 PICC-RT提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 首先使用計算機系統對以下數據庫進行系統文獻檢索:PubMed、Cochrane Library Web of Science、Medline、EMBASE、中國知網、維普、萬方等。檢索策略為主題詞和自由詞組合: peripherally inserted central venous catheters or PICC,haematological malignancies or leukemia or lymphoma or Multiple myeloma or Myeloproliferative disease,risk factor;中文檢索關鍵詞主要包括,外周靜脈留置中心靜脈導管、血液系統、白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病和高危因素;文獻類型為病例對照研究文獻; 檢索時限自建庫至2022年6月,為避免遺漏相關文獻,本研究對檢索納入研究文獻中的參考文獻也進行了查閱。

1.2 納入及排除標準 納入標準:(1)明確診斷為血液系統疾病,患有急性白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病等;(2)涉及探討血液系統疾病患者 PICC導管相關血栓的病例對照研究;(3)相關文獻語言為英文或中文。排除標準:(1)個案、病例報告、信件、評論文章及會議報告;(2)相關文獻缺少合格的研究數據;(3)臨床資料不完整。

1.3 數據提取 首先由兩位本研究組評價員按照既定檢索策略進行文獻篩查,通過標題及摘要共同決定是否閱讀全文以納入本研究,然后獨立評估文章質量并提取相關研究數據,對所有研究進行雙重檢查,如有分歧則通過與另外一名評價員討論進行投票。提取研究的相關信息:(1)納入研究的詳細信息:包括第一作者、國家、研究起止時間及發表年份等;(2)研究人群的臨床特征:樣本量、患者年齡、性別等;(3)各研究血栓例數及與PICC-RT有關的獨立危險因素。

1.4 質量評價 對納入的研究均通過紐卡斯爾-渥太華量表(the newcastle-ottawa scale, NOS)進行質量評價[9]。該量表包括3個類別,8個條目,具體為:(1) 研究人群的選擇。包括病例的診斷和定義、病例代表性、對照的選擇和對照的定義四個條目;(2)組間可比性;(3)暴露因素。包括暴露的調查和評估、病例和對照調查方法和無應答率三個條目。其得分范圍為0～9分,其中≥5分表示為高質量研究。若經過全面評分后<4分則排除該研究。由兩位評價員負責評分,若評分期間產生分歧,通過討論解決,從而達成共識。

1.5 統計學處理 采用 RevMan 5.3統計軟件進行數據分析。計數資料采用比值比(Odd Ratio,OR)或相對危險度(relative risk,RR)為療效分析統計量; 計量資料采用均數差(MD);各效應量均以95%可信區間(CI) 表示。為判斷聯合各試驗進行分析的合理性,采用χ2檢驗進行各試驗間的異質性檢驗。若無異質性(I2≤50%,P>0.10) 采用固定效應模型進行Meta分析;若存在異質性(P≤0.10或I2≥50% ) ,采用隨機效應模型進行 Meta分析。并使用漏斗圖及Egger檢驗進行發表偏倚分析。

2 結 果

2.1 納入文獻 根據本研究設定的檢索策略最終共檢索935篇研究文獻,根據納入排除、排除重復研究并對標題或摘要進行篩選后,共有31篇關于PICC-RT危險因素病例對照試驗的研究文獻。通讀全文進一步評估NOS評價總分大于4分的文獻納入本研究,最終本研究納入14篇文獻,共對3127例血液系統疾病患者進行分析。

2.2 納入文獻的基本特征 14篇病例對照研究文獻,包括英文5篇,中文9篇[10-23 ]。本研究納入的3127例患者中,涉及PICC-RT危險因素38項,發生PICC-RT的297例(9.49%)為研究組,未發生PICC-RT的2830例(90.51%)分對照組。本研究納入文獻的基本特征(表1)。

表1 納入血液系統疾病患者置入中心靜脈導管發生血栓研究的14篇文獻的基本特征

2.3 Meta分析結果 本研究涉及38個可能與PICC-RT有關的影響因素,包括淋巴細胞白血病亞型、D-2聚體水平、重復置管等17個危險因素僅涉及到1項單獨研究,無法進行系統分析,故將此17項影響因素進行排除,剩余21項危險因素進行Meta分析。在異質性檢驗中,置管位置、置管血管、合并糖尿病、纖維蛋白原水平升高4項危險因素結果提示I2>50%,P<0.01,使用隨機效應模型進行分析,其余17項因素全部使用固定效應模型進行系統分析,分析結果表明:(1)年齡≥60歲;(2)合并感染;(3)危險度分層為中高危;(4)BMI≥25;(5)體力狀態ECOG評分≥2分;(6)既往手術史;(7)PICC導管尖端位置異常;(8)非隧道式PICC;(9)血小板水平≥350×109/L;(10)置管時間>6個月,共10個PICC-RT相關危險因素,具體Meta分析結果見表2。納入研究數量≥3篇,且系統分析結果具有統計學意義的PICC-RT相關危險因素Meta分析森林圖(圖1)。

表2 血液系統疾病患者置入中心靜脈導管發生血栓影響因素的Meta分析

圖1 納入研究數量≥3篇、具有統計學意義的PICC-RT的危險因素Meta分析森林圖

3 討 論

本研究共納入14篇文獻進行分析,共計涉及38項影響因素, 對3127例血液系統疾病患者進行了系統分析。本研究發現,3127例中有297例(9.49%)發生靜脈血栓,高于文獻[24]報道的非PICC患者靜脈血栓的比例(4.48%),表明PICC是靜脈血栓的獨立危險因素。本研究表明:(1)年齡≥60歲;(2)合并感染;(3)危險度分層為中高危;(4)BMI≥25;(5)ECOG評分≥2分;(6)既往手術史;(7)PICC導管尖端位置異常;(8)非隧道式PICC;(9)血小板水平≥350×109/L;(10)置管時間>6個月,共10個為PICC-RT相關危險因素,并將10項危險因素分為患者自身因素、疾病相關因素、導管因素三方面進一步分析。

3.1 患者自身因素 本研究發現,年齡≥60歲是發生PICC-RT的重要危險因素,老年患者血管內皮細胞相對于年輕人產生更多的促凝血劑,促使血液處于高凝狀態,且其血管彈性降低,加重血栓發生的風險。中國臨床腫瘤學會腫瘤血栓專家共識也將高齡做為腫瘤患者深靜脈血栓的獨立危險因素[25]。BMI≥25 kg/m2時體內血脂過高導致血液黏稠,血流減緩,血脂沉積于血管內皮,誘發血栓的發生。ECOG評分≥2分的患者日間活動明顯減少,同樣會使血流速度減緩,促進栓子沉積。有研究表明,通過握拳、上肢加壓等活動方式,可明顯改善血流動力預防PICC血栓的發生[26,27]。因此對于高齡、肥胖、體力下降的患者,應鼓勵其適當加強全身或局部活動,促進血流動力,減少靜脈血栓的發生。過高的血小板受到物理刺激后,更易導致血小板聚集形成血小板凝塊,這些凝塊通過凝血酶促進纖維蛋白原轉為纖維蛋白,纖維蛋白相互交織使凝塊與血細胞聚集在一起形成血栓。

3.2 疾病相關因素 本研究對淋巴瘤和多發性骨髓瘤患者進行了疾病的危險分層,結果發現中高危患者更易發生血栓,其原因:此部分患者腫瘤負荷更大,組織因子及凝血因子的含量更高,易引起血液凝結。且其纖溶能力降低,導致血液高凝,增加靜脈血栓發生風險。合并感染其可激活單核-巨噬細胞系統,通過炎癥因子促進釋放凝血酶, 或血栓調節素蛋白 C 途徑抑制細胞表面的抗凝物質活性,促進血栓形成。有學者發現,1型干擾素(IFN)通過放大高遷移率族蛋白B1(HMGB1)進入血流的釋放,介導革蘭氏陰性桿菌誘導血液凝血障礙,甚至導致DIC的發生[28]。

3.3 導管相關因素 有研究發現,導管末端位置理想狀態下處于上腔靜脈下1/3處水平,此處血流豐富,輸注化療藥后被快速稀釋,減輕化療藥物對血管內膜的損傷[21]。PICC異常位置血管血流量小,延長化療藥物和血管內膜的接觸時間,加重內膜損傷,從而引起PICC-RT。Lobo等[29]發現,較長的PICC 留置時間會增加深靜脈血栓的發生風險,本研究結論與其一致,可能原因是血管內皮損傷程度隨PICC置管時間延長而加重,PICC-RT發生風險亦隨之增加。有研究顯示,與隧道式PICC比較,常規PICC更易發生PICC-RT,其原因可能與上臂常規置管區域內靜脈管徑較小或血管存在分支、分布異常有關[30]。而隧道式PICC將血管穿刺位置提高至血管管徑較粗處,且其擁有更高的穩固性,減少患者因肢體活動導致的導管與血管摩擦的損傷,從而減少血栓的發生[31]。

本研究異質性檢驗的結果顯示, 置管位置、置管血管、合并糖尿病、纖維蛋白原水平升高4項的異質性較高(I2>50% )。其原因在于納入患者病種、病情、化療方案等因素均未統一,造成異質性較大,從而使結果發生偏倚。此外,納入患者置管的導管材料、類型、口徑及護理人員經驗的不同也是影響異質性的重要因素。因此,在未來的研究中我們需要更高質量的證據,對危險因素進行更詳細的研究,從而降低異質性。

本研究仍存在一定的局限性:(1)僅對血液系統患者PICC-RT相關危險因素進行了分析,未進行血栓風險模型構建;(2)納入的14篇文獻均為回顧性研究,相較于前瞻性研究,其論證強度稍弱,未來需要引進更多論證強度高的研究進行支持;(3)納入的研究及樣本量較少,對最終的分析結果有一定的偏倚。

綜上所述, 本研究結果提示,在血液系統患者 PICC 置管前后,應控制血栓危險因素, 盡量降低 PICC-RT的發生風險。本結論具有一定的臨床意義與價值,為血液系統高危PICC-RT患者提供了預防血栓的理論依據。