基于改進非劣分類遺傳算法的多目標藥物制備工藝優化分析*

山西醫科大學衛生統計教研室(030001) 喬宇超 王曉美 任家輝 崔 宇 趙執揚 仇麗霞

【提 要】 目的 研究改進非劣分類遺傳算法(nondominated sorting genetic algorithm Ⅱ,NSGA-Ⅱ)對葛根素亞微乳制備工藝的優化效果,并與多目標遺傳算法(multiple objective genetic algorithm,MOGA)以及原文采用的效應面法的優化效果進行比較。方法 利用制備葛根素亞微乳中心試驗的數據,采用改進非劣分類遺傳算法尋找平均粒徑和跨距均最小、而包封率最大的工藝條件。結果 采用NSGA-Ⅱ隨機搜索30次,得到平均粒徑為(220.173±18.153)nm;跨距的平均水平為(0.623±0.137)μm;包封率的平均水平為(83.873±2.176)%,與MOGA搜索結果的平均水平相比,NSGA-Ⅱ搜索精度更高,變異度更小。當乳化時間、攪拌轉速、超聲時間分別為12.97min、1613r·min-1、31.15min時,對應的目標值平均粒徑、跨距、包封率分別為229.70nm、0.54μm、85.92%,優化效果滿意,比MOGA及原文采用的效應面法找到的最優方案更理想。結論 在確保多個目標值都達到最優的前提下,NSGA-Ⅱ搜索得到的Pareto非劣解是合理的,達到了較滿意的效果,為試驗設計最優條件的選擇提供了合理的方法。同時研究人員可根據實際情況,從Pareto非劣解集中確定可行、合理且最優的工藝優化方案。

在面對工程設計和決策的問題時,常需要找到滿足多目標或多準則的最佳設計方案,例如在新藥研發領域中的藥物合成最優試驗條件的選擇就屬于多目標優化問題。多數情況下,被同時優化的多個目標之間是相互作用且相互沖突的,為了達到總目標的最優化,通常需要對相互沖突的子目標進行綜合考慮,即對各子目標進行折衷[1]。傳統的優化方法通常是將多目標問題轉化為一個或一系列的單目標優化問題來解決,如等高線圖法[2-3]、加權法[4]、目標規劃法[5]、綜合評分法[6]等,這些方法都存在主觀性較強;目標值量綱不同時不易比較;各個目標函數相互關聯,易導致局部最優;只能得到一個最優解,沒有其他可供選擇的方案等缺陷。

所以,我們希望找到一組可使各目標達到最優且在搜索空間中沒有其他方案比其更優的方案,這樣的解方案集稱為Pareto最優解集,或稱為Pareto非劣解集[7-8]。Pareto最優解集不是由人為主觀判斷,而是根據多目標優化問題解的自身特性來搜索多目標有效解集的范圍[9],可為研究者提供多種可以選擇的方案。

在多目標優化的方法中,多目標遺傳算法(multiple objective genetic algorithm,MOGA)是一種典型的基于Pareto排序的方法,具有適用范圍廣、計算方便、可以并行處理多個目標等優點。但是MOGA也存在著局部搜索能力較差,易早收斂等缺點,無法從理論上保證得到問題的真正非劣解[10],因此本研究嘗試采用改進非劣分類遺傳算法(non-dominated sorting genetic algorithm Ⅱ,NSGA-Ⅱ)實現藥物合成工藝的多目標優化過程。

改進非劣分類遺傳算法(NSGA-Ⅱ)由Deb等人于2002年在非支配排序遺傳算法的基礎上提出[11]。該方法運用精英策略,采用擁擠度和擁擠度比較算子作為同級間勝出標準,能夠給出多目標優化的Pareto非劣解集,可保證種群的多樣性。作為目前流行的多目標優化方法之一,NSGA-Ⅱ具有運行速度快,解集收斂性好的特點,是優化效率較高的一種方法。課題組已對NSGA-Ⅱ在正交試驗設計藥物提取條件的優化效果進行了詳細的研究[12],證實NSGA-Ⅱ相較于單目標優化方法可以給出合理滿意的Pareto最優解集,但未證實NSGA-Ⅱ與其他多目標遺傳算法相比是否仍具有較強的優勢。

因此本文將對葛根素亞微乳合成工藝條件的中心試驗數據,采用NSGA-Ⅱ和MOGA分別探索最優制備所需試驗條件,給出試驗的Pareto非劣解集,并與原文效應面法的優化結果進行比較,為藥物制備過程中最優試驗條件的選擇提供科學的、非主觀的、具有統計學依據的多目標優化方法,以求節省人力、物力、提高合成效率、降低研究成本。

資料與方法

1.資料

本文引用岳鵬飛等人2007年在藥學學報發表的《葛根素亞微乳的制備及表征》[13]中的試驗數據進行研究。該研究選擇乳化時間(X1)、攪拌轉速(X2)、超聲時間(X3)3個試驗條件進行中心試驗設計;以平均粒徑(Y1)、跨距(Y2)、包封率(Y3)作為評價指標,其中平均粒徑、跨距的值越小,包封率越大,亞微乳制備效果越好。三個因素的水平及試驗結果見表1,在20次試驗中未出現三個評價指標同時達到最優的試驗結果,因此,必須利用數學模型和統計逆估計的方法對工藝條件進行優化,以求得到使三個目標同時達到最優的解方案。

表1 葛根素亞微乳中心試驗設計方案及結果

2.模型構建方法

選用逐步回歸的方法對3個評價指標分別建立二次型回歸模型。對模型進行二項式擬合,通過決定系數判斷模型的優劣。

3.NSGA-Ⅱ的多目標優化及參數設置

NSGA-Ⅱ通過引入快速非支配排序算法,運用精英策略增大樣本空間,采用擁擠度和擁擠度比較算子作為分級標準,大大降低了計算的復雜度,在多目標優化問題中表現出很強的優勢,是一種可以實現多目標決策的全局優化方法。因此本研究嘗試采用NSGA-Ⅱ 對葛根素亞微乳制備工藝條件進行多目標優化。

以平均粒徑(Y1)、跨距(Y2)、包封率(Y3)為子目標,改進非劣分類遺傳算法工具箱參數設置:初始種群為30,單點交叉變異為 0.80,變異概率為0.05,最大進化代數為100,對三目標同時優化,進行30次隨機搜索,尋找多目標測試函數Pareto最優解。由于程序只能搜索最大值,而目標函數Y1、Y2要求搜索最小值,因此在尋找最優制備條件時需要對目標進行轉化:

Q1=450-Y1(X1,X2,X3)

Q2=1-Y2(X1,X2,X3)

4.統計方法及軟件

模型的二項式擬合利用SAS編寫程序實現;遺傳算法尋優采用課題組編寫的Matlab2009a外掛SGALAB工具箱完成;采用SPSS 26.0軟件進行優化結果的統計分析,NSGA-ⅡPareto非劣解及目標函數值用均數±標準差、百分位數來表示。

結 果

1.子目標函數的模型建立及擬合效果

采用逐步回歸方法建立各評價指標與試驗條件的二次回歸模型,α入=α出=0.05,所建模型及其擬合結果見表2,各子目標的二次回歸模型均有顯著性,其中平均粒徑(Y1)和跨距(Y2)模型擬合的效果較好,決定系數分別為96.3%、94.3%,包封率(Y3)模型擬合的決定系數為84.7%,總體來說建立的二次項回歸模型擬合效果較滿意。

表2 二次回歸模型及擬合結果

2.NSGA-Ⅱ優化工藝條件結果

將轉化后得到的Q1、Q2及原函數中Y3作為子目標函數,3個子目標均要求達到最小,利用NSGA-Ⅱ在工藝條件設定的范圍內隨機搜索30次,得到Pareto非劣解集。

NSGA-Ⅱ搜索得到的三個子目標函數的最大適應度和平均適應度見圖1、圖2,由圖可見,NSGA-Ⅱ在進化3代后各目標函數的最大適應度、平均適應度達到穩定,它們分別反映了NSGA-Ⅱ具有較好的收斂性和動態性。

圖1 NSGA-Ⅱ最大適應度

圖2 NSGA-Ⅱ平均適應度

NSGA-Ⅱ隨機搜索30次得到的非劣解方案見表3。根據目標要求,在Pareto解集中可選擇乳化時間為12.97min、攪拌轉速為1613r·min-1、超聲時間為31.15min的12號方案作為最優工藝條件,得到葛根素亞微乳的平均粒徑為229.70nm、跨距為0.54μm、包封率為85.92%。

表3 NSGA-Ⅱ Pareto非劣解方案

多目標優化過程中沒有唯一解,只有Pareto非劣解集。因此,研究者也可根據實驗室條件、經濟效益、欲達到的目標以及實施程度等在Pareto非劣解集中自行選擇合理的工藝優化方案。

3.MOGA優化工藝條件結果

MOGA搜索的三個子目標函數的最大適應度和平均適應度見圖3、圖4,由圖可見,MOGA在進化8代后平均粒徑、跨距、包封率的最大適應度、平均適應度才達到穩定,其收斂性和動態性與NSGA-Ⅱ相比相對較差。

圖3 MOGA最大適應度

圖4 MOGA平均適應度

MOGA隨機搜索30次得到的部分非劣解方案見表4。在解集中可選擇乳化時間為15.70min、攪拌轉速為1613r·min-1、超聲時間為37.03min的18號方案作為最優制備工藝,得到葛根素亞微乳的平均粒徑為237.23nm,跨距為0.53μm,包封率為84.83%。

表4 MOGA Pareto非劣解方案

4.優化效果比較

(1)NSGA-Ⅱ和MOGA多目標優化結果比較

NSGA-Ⅱ與MOGA優化目標函數值及Pareto非劣解的平均水平見表5。MOGA隨機搜索30次得到平均粒徑的平均水平為347.560nm,標準差為97.496nm;跨距的平均水平為0.874μm,標準差為0.318μm;包封率的平均水平為82.404%,標準差為4.971%。NSGA-Ⅱ得到平均粒徑的平均水平為220.173nm,標準差為18.153nm;跨距的平均水平為0.623nm,標準差為0.137nm;包封率的平均水平為83.873%,標準差為2.176%。由此可以看出NSGA-Ⅱ搜索的精度更好,變異度更小,優化效果更接近葛根素亞微乳制備工藝對目標值的要求。

表5 兩種遺傳算法搜索的目標函數值及Pareto非劣解平均水平

(2)三種方法最優解方案比較

NSGA-Ⅱ、MOGA及效應面法的葛根素亞微乳最優制備工藝見表6。原文采用的效應面法,通過選擇效應面圖上平均粒徑、跨距最小,包封率、綜合指標最大的區域,得到唯一的最優制備條件,即乳化時間為15min,攪拌轉速為2000 r·min-1,超聲時間為30min,可使葛根素亞微乳達到平均粒徑為228.80nm,跨距為0.62μm,包封率為83.19%的效果。效應面法的缺點是設計試驗點的選取會影響優化結果;只能人為地選取唯一的最優解,存在極大的主觀性;當工藝條件超過3個時,將無法獲得響應面而不能進行優化[14]。對于多目標問題,其解應該是Pareto非劣解集,并非唯一解,且多數情況下藥物制備所需工藝條件往往不限于三個及以內,因此原文選擇的制備工藝優化方法不合理,存在較大的局限性及主觀性。

表6 不同方法尋優結果比較

MOGA搜索得到的其中一個最優解方案平均粒徑為237.23nm,跨距為0.53μm,包封率為84.83%,對跨距和包封率優化效果均優于效應面法,平均粒徑的優化效果相比略差;NSGA-Ⅱ搜索到的其中一個最優解方案為平均粒徑229.70nm,跨距為0.54μm,包封率為85.92%,得到的包封率和平均粒徑優化效果均優于MOGA,跨距優化效果與MOGA接近,總體上優化效果滿意,優于MOGA及效應面法。

討 論

針對葛根素亞微乳制備工藝的試驗數據,本研究采用改進非劣分類遺傳算法進行多目標優化。NSGA-Ⅱ是對搜索得到的多個目標值進行折衷處理,使各目標值盡可能達到各自的要求,并且可為研究者提供一系列可供選擇的方案,是一種科學的、客觀的、具有可靠程序支持和統計學依據的多目標優化方法。隨機搜索30次后選擇一個最優解方案:即控制乳化時間為12.97min,攪拌轉速為1613r·min-1,超聲時間為31.15min時,平均粒徑為229.70nm,跨距為0.54μm,包封率為85.92%,可使制備工藝達到的效果相對最優。

與MOGA及原文中使用的效應面法相比,NSGA-Ⅱ搜索到的平均粒徑(Y1)、跨距(Y2)和包封率(Y3)整體的優化效果更滿意。效應面法在進行處方優化時存在一定主觀性,易導致局部最優;MOGA局部搜索能力較差,易早收斂,動態性較差。而從全局出發的,采用快速非支配排序算法,運用精英策略的NSGA-Ⅱ避免了傳統優化方法的主觀性和單一優化性,相對于多目標優化方法中的MOGA有更好的收斂性和動態性,搜索的精度更高,變異度更小,優化效果更好。因此NSGA-Ⅱ對于解決醫藥學領域中多目標尋優問題具有實際的指導意義及應用價值,可以大大減少用預實驗來探索最佳制備工藝條件的次數,節約人力、物力和財力,且可推廣至其他領域多目標優化問題的應用中。

但本研究還存在不足之處,即本文只在理論上提供了藥物制備工藝優化的方案而缺乏外部驗證支撐理論研究,在下一步的研究工作中會尋找合作者進行此優化方案的回代驗證。