PD-1 抑制劑聯合呋喹替尼治療mCRC 的療效評價

歐陽考濱 熊海林（通訊作者）

（1.汕頭大學醫學院，廣東 汕頭 515041；2.惠州市中心人民醫院腫瘤內科，廣東 惠州 516000）

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是目前世界范圍內第三大最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的主要原因之一[1]，大部分患者確診時已是晚期或已發生了遠處轉移，5 年總生存率（overall survival，OS）不足20%[2]。目前，國內外權威指南均推薦多靶點抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）作為mCRC 三線及以上治療的主要藥物。本研究分析了35 例接受PD-1 抑制劑聯合呋喹替尼治療的MSS/MSI-L/pMMR 型mCRC 患者的臨床資料，分析其療效及預后，為mCRC 患者的三線及后線治療策略提供一定的臨床指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月至2023 年1 月我院接受PD-1 抑制劑聯合呋喹替尼治療的MSS/MSIL 或pMMR 的mCRC 患者。共納入35 例mCRC 患者，其中女21 例，男14 例。中位年齡57 歲（33～81歲）。26 例患者ECOG PS 評分為1 分，9 例為2 分。13 例原發腫瘤位于直腸，14 例位于左半結腸，8 例位于右半結腸。35 例患者中25 例合并肝轉移，23 例合并肺轉移，4 例合并腹膜轉移，13 例合并非區域淋巴結轉移，2 例合并腎臟轉移，2 例合并腎上腺轉移，1例合并胸膜轉移，2 例合并卵巢轉移。35 例患者中有31 例患者進行了基因檢測，其中RAS/BRAF V600E野生型16 例，RAS 突變型14 例，BRAF V600E 突變2 例。

1.2 方法 患者每3 w 接受固定劑量的PD-1 抑制劑治療，并聯合呋喹替尼1 次/d，3～5 mg/次，連續口服14 d 或2 d，每3 w 或4 w 為一周期。為控制TRAEs，允許因治療相關不良反應調整呋喹替尼的劑量，但PD-1 抑制劑的劑量不調整。

1.3 療效評價 根據mRECIST 療效評價標準進行，每6～9 w 使用影像學檢查及腫瘤標志物評估患者的抗腫瘤療效，主要分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），病情穩定（SD），病情進展（PD），ORR 是指達到CR 和PR 的患者比例，疾病控制率（DCR）是指達到CR、PR和SD 的患者比例。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 軟件分析，采用Kaplan-Meier 法計算患者PFS 及OS，使用Cox 比例風險模型進行單因素和多因素，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 35 例接受靶免治療患者中29 例療效為SD，其余6 例療效為PD，其中2 例PD 患者僅接受2 程靶免治療后放棄繼續治療。DCR 達82.9%。

2.2 單因素分析 單因素COX 分析發現，原發腫瘤位于左半結腸或直腸（P=0.000）、無肺轉移（P=0.005、無腹膜轉移（P=0.015）及聯合使用腸道菌群調節藥物（P=0.003）與較長的PFS 相關，單因素分析未發現與OS 相關的因素。多因素分析未發現與預后相關的因素，見表1。

表1 35 例結直腸癌患者的單因素分析

3 討論

盡管以氟尿嘧啶為基礎的兩藥或三藥聯合化療方案及靶向藥物的應用已改善了mCRC 患者的預后，但大部分患者都會面臨標準二線治療后繼續進展，三線及以上后線治療方案成為延長患者生存的關鍵。與肺癌、胃癌、食管癌等患者不同的是，大部分mCRC患者在二線治療失敗后，其ECOG PS 評分仍在2 分以下，這部分治療及生存意愿更加強烈，但由于既往曾接受多程聯合化療甚至靶向治療，骨髓功能、各重要器官功能都受到一定程度的損害，部分患者家庭經濟情況也不同程度的受創，因此，對于我國mCRC 患者，亟需更加有效、安全且經濟的后線治療方案。

血管內皮生長因子（VEGF）信號通路是促腫瘤新生血管生成的關鍵途徑。目前，多靶點的抗血管生成藥物已成為mCRC 患者三線治療的主力軍。呋喹替尼是一種口服的小分子激酶抑制劑，可強效、高選擇性地作用于血管內皮生長因子（VEGFR）1、VEGFR 2及VEGFR 3，抑制腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長。呋喹替尼通過抑制血管內皮生長因子，不僅可抑制腫瘤微環境中腫瘤血管的生成，使腫瘤血管正?；?，還可促進腫瘤微環境中效應性免疫T 細胞的浸潤，有助于逆轉腫瘤的免疫抑制微環境，有望將“冷腫瘤”逆轉為“熱腫瘤”[3]。本研究，共分析了35 例后線接受信迪利單抗或替雷利珠單抗聯合呋喹替尼治療的MSS/MSI-L//pMMR 型mCRC 患者，DCR 達82.9%，中位PFS 和OS 分別為5.1 個月及24.5 個月，盡管我們的研究中沒有患者達到CR 或ORR，但大部分患者在后線治療中仍獲得了疾病的控制，其PFS 及OS 可媲美現有的前瞻性臨床研究。

腸道菌群是一個與我們人體共生的復雜微生物區系，近年的研究發現腸道菌群廣泛變異與惡性腫瘤的發生發展密切相關。越來越多的研究證實了腸道菌群可通過調節先天免疫、適應性免疫及腫瘤細胞的免疫原性改善免疫治療的效應[4]。本研究中，單因素分析提示聯合使用腸道菌群調節藥物可延長患者的PFS。