血清營養指標與老年骨質疏松癥關系的研究進展

蔣 煒,田敏濤,李學淵

(1.寧波大學醫學部,浙江 寧波 315211;2.寧波市第六醫院 手外科,浙江 寧波 315040)

骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是一種全身性、代謝性骨骼疾病,其主要病理特征表現為骨量下降、骨微細結構破壞、骨脆性增加,促使骨強度下降,易發生骨折[1]。《第七次全國人口普查公報》顯示：2020年中國65歲及以上人口的數量達到1.91億,比例為13.50%[2]。有研究顯示,隨著年齡增長,骨密度呈下降趨勢,50歲以上人群OP總患病率男性為13.53%,女性為28.99%;65歲以上人群OP患病率男性為28.69%,女性為58.69%[3]。對中國OP的流行病學調查顯示,OP后期引起的OP合并骨折是老年人致殘、致死的重要原因[4]。老年OP為患者帶來身心痛苦,為家庭及社會帶來經濟負擔。老年OP的發生和發展是由多方面綜合作用的結果,目前的研究顯示造成老年OP的因素主要包括性別、年齡、吸煙、運動、營養等,但OP的病理生理學仍處于探索階段[5-6]。而營養是骨骼代謝的補充因子,也是骨骼正常代謝不可缺少的物質。有研究顯示,營養失衡,特別是蛋白質缺乏可導致老年患者出現肌少癥、維生素D缺乏等,這些情況均可加速骨吸收過程,可導致肌肉萎縮,增加OP合并骨折風險[7]。臨床相關共識指出,營養平衡對于優化骨骼健康、防治OP及降低骨折的發生非常重要[8]。而錢三祥等[9]進一步分析營養相關指標,發現營養狀況可提示老年骨質疏松性椎體壓縮骨折術后近期預后情況。而血清營養指標可評估個體的營養狀況、識別可能的營養缺乏或異常,并制定相應的營養干預計劃,對提示老年OP具有重要意義。本文就相關血清營養指標與老年OP的關系進行綜述,為OP診治、預防提供參考。

1 營養在老年OP中的作用

構成骨骼的營養因素包括蛋白質、維生素、微量元素等,這些因素缺乏或失調是導致OP的主要原因[10]。目前的臨床研究顯示,蛋白質作為骨基質構成的重要營養物質,對骨骼代謝、骨折可產生直接和間接的影響[11]。阮凌等[12]研究表明Hippo通路在骨骼肌結構重塑、骨骼肌萎縮等過程中發揮重要作用,而Hippo通路的調控機制與蛋白質穩定密切相關?？梢?蛋白質影響骨骼健康。Gao等[13]也證實了補充蛋白質可減少骨丟失,促使骨密度增加。因此,了解老年人群蛋白質狀態對維護其骨骼肌健康有益。維生素是調控骨代謝的重要激素,可促進腸鈣、磷攝取、破骨細胞性骨吸收等,多項研究表明維生素D、維生素K等與老年OP發生、發展有關[14-15]。骨礦物質主要由無定形鈣磷混合物和結晶鈣磷羥基磷灰石構成。當鈣、磷、鎂等宏量元素的代謝異常時,會導致骨吸收增加,骨量減少,從而引發骨質疏松癥,這一觀點已經得到廣泛認可[16-17]。臨床研究顯示,鈣離子在骨骼中的濃度對于骨骼的建立和維持起著至關重要的作用,機體鈣離子缺乏,骨骼無法得到足夠的鈣供給,導致骨骼中礦物質含量減少,骨密度下降,這可能會導致OP的發生[18]。鎂影響內分泌、成骨細胞的增殖分化、礦化以及相關炎癥因子的釋放,Pickering[19]發現鎂含量與OP或肌肉功能障礙/肌少癥等密切相關,因鎂離子濃度可調節新骨形成,過高鎂離子可與鈣離子競爭鈣離子通道,影響體內鈣離子平衡,進而影響骨髓間充質干細胞分化、增殖等。探索老年血清營養指標來與老年OP的關系,對改善老年OP患者的長期健康結局有益。

2 血清營養指標與老年OP的關系

目前,臨床評估機體營養狀況的方法較多,如體格測量、代謝物測定、營養問卷、實驗室指標檢查等,其中實驗室指標評估機體營養狀況具有相對客觀、精確、敏感等優點,是臨床評估機體營養狀況較為推薦的方法,且在國內外均具有較強的循證支持,目前臨床應用此方法評估老年營養狀況較為廣泛[20-21]。目前,血清白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白、鐵蛋白、25羥維生素D是臨床較為常用的實驗室檢查指標。此外,還有其他相關血清營養指標,如血清鎂、鈣磷等,也被證實骨密度密切有關[22]。但血清營養指標與老年OP的具體關系還在探索之中,現就其目前的研究情況進行闡述。

2.1血清蛋白指標與老年OP的關系

2.1.1血清白蛋白與老年OP的關系 血清白蛋白是一種相對分子質量為69 k的蛋白質,占人體血清成分的一半以上,是人體營養狀況較為敏感的指標之一,與機體營養不良、機體狀況有關。當機體長期處于營養不良狀態可導致低蛋白血癥,而研究已證實低蛋白血癥與多種疾病不良預后有關[23-24]。大量的臨床試驗表明,老年OP患者血清白蛋白水平相對較低,李金娟等[25]通過Pearson法、多重線性回歸分析發現,血清白蛋白可影響OP患者的骨轉化指標;而Nagayama等[26]則發現血清白蛋白濃度與絕經后類風濕性關節炎患者OP患病率有關。分析上述研究的具體機制可能是,白蛋白是供骨基質合成的重要原料,血清白蛋白長期處于低水平可導致骨基質合成減少。白蛋白不僅是廣泛性應用的營養指標,同時也是陰性的急性期反應物,其水平在炎癥中顯著下降,而炎癥在正常的骨重建過程和OP的發病機制中發揮潛在作用,臨床相關研究已證實血清炎癥指標可調控成骨細胞和破骨細胞的生成[27]。當機體血清白蛋白處于低水平時可抑制成骨細胞形成,同時通過核因子κB激活破骨細胞,而核轉錄因子參與機體炎癥反應、免疫應答、細胞分化等,核因子κB信號通路對成骨細胞,破骨細胞增殖,分化有著非常重要的作用[28]。因此,血清白蛋白可通過細胞因子和核因子κB介導的破骨細胞參與OP的發生、發展。1997年Morii等[29]通過控制大鼠飲食發現,低蛋白質飲食可影響大鼠的骨密度,促使大鼠骨丟失。因此,臨床可通過測定血清白蛋白水平預測老年OP情況,同時可通過外源性補充白蛋白來預防OP的發生。

2.1.2血清前白蛋白與老年OP的關系 血清前白蛋白是較為廣泛使用的營養指標,屬于肝臟合成蛋白,其分子量較小,是臨床較早體現機體營養狀態的指標。既往研究發現低蛋白血癥與OP的關系是相互矛盾的,故臨床較少觀察血清白蛋白與OP之間的關系[30]。但在絕經后女性中發現,血清前白蛋白水平降低與OP風險有關,但血清前白蛋白與老年OP潛在的機制仍不明確[31]。前白蛋白與血清白蛋白具有一定的相似性,均屬于急性期反應物,其水平高低與炎癥反應存在關聯性,而臨床已證實炎癥與破骨細胞和成骨細胞的平衡有關,參與骨重建過程[32]。因此,血清前白蛋白可能通過炎癥細胞因子間接介導OP發生、發展。田甜等[33]指出血清前白蛋白可評估老年糖尿病患者的營養狀況,與病情程度有關。因持續高糖狀態,機體內許多蛋白質成分可發生糖基化反應,生成糖基化終產物,而糖基化終產物積累與骨基質中膠原蛋白交聯的增加可導致膠原纖維脆性升高和微損傷,導致骨的韌度退化;糖基化終產物也可通過氧化應激、炎癥反應和改變信號通路等方式影響骨細胞功能[34]。但是血清白蛋白與老年糖尿病患者OP的關系還需進行具體證實。

2.1.3血清血紅蛋白與老年OP的關系 血紅蛋白是紅細胞的攜氧成分,若血清血紅蛋白缺乏則易導致貧血。血紅蛋白對骨骼肌的影響較為復雜,一方面貧血可導致氧供不足,而低氧環境可激活相關骨吸收促進因子,增加破骨細胞活性,抑制成骨細胞功能,促使骨質量降低,骨折風險增加;另一方面貧血可能導致骨基質成分和結構的改變,影響骨質量和骨強度[35]。有研究顯示,老年OP合并肌少癥患者血清血紅蛋白水平明顯下降[36],也證實了上述機制。另有研究發現,血紅蛋白對骨密度的影響可能與低氧血癥有關,低動脈血氧分壓下可導致骨密度下降,因缺氧可導致細胞線粒體氧化過程受阻,無氧糖酵解增加,促使ATP分泌異常,進而導致膠原蛋白合成異常;同時可降低1a羥化酶活性,影響25羥維生素D合成,促使腸鈣吸收障礙,影響骨基質成熟,進而導致基質分解,鈣鹽吸收[37]。也有研究發現,性別可影響血清血紅蛋白與老年OP的關系,主要與性激素有關[38]。相關報道發現貧血和睪酮之間存在一定的聯系,通過外源性補充雄性激素可提高機體血紅蛋白含量,同時可增加骨密度,這可能與睪酮具有促進骨細胞的功能和鈣代謝的作用有關[39-40]。但血紅蛋白對骨骼肌的影響較為復雜,雖然低血紅蛋白可導致骨量丟失,但一項2003年的研究發現[41],臺灣體檢人群絕經后女性骨密度與血紅蛋白水平無相關性,具體的機制還不明確,這一研究結果提示了血紅蛋白預測老年患者OP時需關注性別差異。

2.1.4血清鐵蛋白與老年OP的關系 血清鐵蛋白是一種血液中的鐵貯存蛋白,它與體內的鐵儲備緊密相關,血清鐵蛋白水平改變可能與多種疾病和情況相關,包括貧血、慢性炎癥、感染、營養不良等,是較為簡便的反映鐵儲備的指標,可體現機體鐵負荷情況[42]。鐵在骨骼中的有害作用主要與鐵過量有關,破骨細胞需要適量的鐵來保持活性及正常的功能表達(包括骨酶激活、吸附及溶解骨組織等),鐵缺乏可能導致破骨細胞功能受損,進而影響骨骼代謝和骨質吸收;同樣鐵過載可導致骨基質蛋白質的改變,影響骨組織的結構和穩定性[43]。因此,血清鐵蛋白水平異?？烧T發OP。有研究發現,鐵代謝異常是OP的重要因素,異常的鐵代謝可能導致鐵過載,抑制成骨細胞的分化成熟、成骨細胞的骨形成功能[44]。姜麗燕等[45]發現,血清鐵蛋白與氧化應激反應之間存在一定的關聯性,而鐵蓄積導致氧自由基的生成和氧化應激的增加,直接或間接破壞骨質,導致OP。一項動物實驗也指出,鐵過載可導致機體氧化應激反應,促使小鼠卵巢骨量減少,促使破骨細胞分化,同時可影響Runx2信號通路抑制骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化[46]。由此可見,血清鐵蛋白可通過氧化應激影響成骨細胞生物活性,進而影響骨密度。另有研究指出,血清鐵蛋白是預測老年OP患者骨折風險的重要指標[47]。綜上所知,血清鐵蛋白與老年OP密切相關,可預測OP患者骨折風險。

2.2血清維生素與老年OP的關系

2.2.1血清25羥維生素D與老年OP的關系 維生素D是骨健康重要營養素,可促進腸道內鈣吸收,維持體內鈣離子水平的平衡,而鈣是骨質的主要成分,維生素D不足可能導致鈣吸收受阻并破壞骨質平衡,增加老年跌倒的風險。25羥維生素D是維生素D的主要儲存形式,通過測定血清25羥維生素D水平可提示維生素D的營養狀態是否健康[48]。有研究發現,血清25羥維生素D是老年OP重要影響因子[49],其機制可能是：成骨細胞響應許多外部和內部刺激,包括維生素D,在受到刺激后,巨噬細胞集落刺激因子和膜結合受體激活劑會產生核因子κB配體,反過來,這兩種因子也是破骨細胞產生的重要因素。姚華龍等[50]通過電化學發光法測定不同骨量患者的血清25羥維生素D水平,結果發現OP患者中血清25羥維生素D水平顯著下降,且與骨密度呈正相關,進一步證實了血清25羥維生素D水平在OP篩查中具有一定的價值。謝俊杰等[51]則證實了血清25羥維生素D預測老年女性髖部骨質疏松骨折的曲線下面積為0.804。由此可見血清25羥維生素D與老年OP發生、發展密切相關,可用于老年OP、OP合并骨折等篩查中。同時對臨床老年骨質疏松股骨頸骨折患者給予髖關節置換輔助維生素D治療,具有良好的遠期療效,能明顯提高骨密度[52]。由此可見,血清25羥維生素D也是臨床治療老年OP重要靶點。

2.2.2其他血清維生素與老年OP的關系 目前血清維生素在老年OP中的研究主要集中在血清25羥維生素D上,但其他血清維生素在OP中也發揮重要的作用。何琦非等[53]檢測血清維生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B9、E、K1以及25-羥基維生素D,結果發現,血清維生素A、B1、B3、B5、B6、B9、E、K1、25-羥基維生素D水平的降低會增加髖部骨折的風險,這一結果提示了其他血清維生素指標與骨丟失存在關聯性。彭科軍等[14]則直接證實了老年OP患者骨代謝指標與血清維生素K水平存在關聯性,血清維生素K可作為評估和治療老年OP的依據。這些研究可能有助于更全面地理解維生素對于老年OP預防和管理的重要性,并提供更具體的指導措施。但除了血清維生素D,其他血清維生素(如維生素A、B、E等)與骨健康之間的關系方面研究仍較少,臨床可針對此方面進行深入分析,為臨床預防老年OP提供更多靶點。

2.3血清微量元素與老年OP的關系 骨骼的正常代謝需要多種微量元素的參與,微量元素在OP發生發展中發揮重要的作用。血清鈣磷與OP癥的關系也得到臨床廣泛性認可,因血鈣磷水平與機體骨代謝狀況密切相關[54]。有研究發現,血清鎂與OP發生機制密切相關,低鎂血癥可上調誘導型一氧化氮合成酶增加一氧化氮的釋放,抑制成骨細胞的合成并增加破骨細胞的數量[55]。一項2000年的研究觀察血清錳、鋅、鎂、鋁、銅、鈷、鈣、磷在老年OP患者中的情況,結果顯示老年OP患者骨密度與血清鋁水平呈負相關(r=-0.438),與血清錳、鋅水平呈正相關(r=0.445、0.372),與其他元素無相關性[56]。該研究結果提示了錳、鋅的缺乏也可能是老年OP發生、發展的一個間接因素,同時老年OP患者要注意鋁鹽的攝入。臨床通過中藥湯劑治療OP大鼠,結果發現大鼠的血清鋅、鐵均有不同程度的變化,而血清鎂則無變化,可見中藥湯劑在OP中的治療作用可能與調節血清微量元素水平有關[57]。但血清微量元素與老年OP的直接研究較少,且各結果存在一定的差異性,故需深入分析。鑒于血清營養學指標測定較為簡單,臨床可通過動態觀察血清營養指標的變化來篩查老年OP情況;同時可探索更多相關的血清營養指標,以此為老年OP防治提供更多靶點。

3 小結

老年OP的發病機制較為復雜,其中機體營養狀況與OP存在相關性,血清營養指標可通過多種機制影響成骨細胞和破骨細胞的平衡,進而影響骨密度。營養指標對預測老年OP、骨折等風險具有一定的價值,有助于進一步分析OP的發病機制,為臨床防治老年OP提供參考依據。但目前關于血清營養指標與老年OP的關系認識不全面,二者之間具體聯系尚需深入分析,以期能為OP相關疾病提供一些新的防治思路,未來可設計更多更為完善的試驗來驗證補充不同營養能否在老年OP中真正獲益。