康萊特注射液治療非小細胞肺癌與肝癌論文的關鍵特征與安全性信息報告：基于CONSORT-Harms的橫斷面調查

盧存存，喬 萌，王子怡，雷 超，陳子佳，尚文茹，李潔韻，吳水琳，柯立鑫，張 強，謝雁鳴，王志飛

康萊特注射液治療非小細胞肺癌與肝癌論文的關鍵特征與安全性信息報告：基于CONSORT-Harms的橫斷面調查

盧存存1*，喬 萌1，王子怡2，雷 超1，陳子佳1，尚文茹3，李潔韻4，吳水琳5，柯立鑫6，張 強1，謝雁鳴1，王志飛1*

1. 中國中醫科學院 中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700 2. 蘭州大學公共衛生學院 循證社會科學研究中心，甘肅 蘭州 730000 3. 蘭州大學基礎醫學院 循證醫學中心，甘肅 蘭州 730000 4. 上海中醫藥大學基礎醫學院，上海 201203 5. 北京大學公共衛生學院，北京 100191 6. 格羅寧根大學醫學中心 兒科學實驗室，荷蘭 格羅寧根 9713GZ

調查近5年發表的康萊特注射液治療非小細胞肺癌與肝癌的隨機對照試驗（即文中提及“隨機”二字）的關鍵特征，并評價安全性信息的報告質量。計算機檢索中國知網、萬方、PubMed和Embase數據庫收集相關研究，檢索時限均為建庫至2023年4月11日。納入2018—2022年發表的相關論文，總結其關鍵特征。使用CONSORT-Harms評價納入研究安全性信息的報告質量，并基于多重線性回歸分析探索報告質量的預測因素。Excel 2019與Stata 17/SE用于統計分析與繪圖。＜0.05與95%置信區間（confidence interval，CI）不包括0為差異具有統計學意義。共納入59篇發表于2018—2022年的相關研究，全部為中文文獻，15篇（25.42%）發表于科技核心期刊。調查非小細胞肺癌的共51篇（86.44%），最常見的干預措施為康萊特注射液＋GP方案（吉西他濱＋順鉑，35.59%）；調查肝癌的8篇（13.56%），最常見的干預措施為康萊特注射液＋肝動脈化療栓塞（6.78%）。34篇（57.63%）研究報告了正確的隨機方法，僅1篇（1.69%）提及了盲法。樣本量為30～289例，但沒有研究報告樣本量的計算方法。論文的作者數量為1～8個，參與的機構數量為1～3個。14篇（23.73%）報告接受了基金資助，但沒有研究提及利益沖突聲明；同樣沒有研究呈現受試者流程圖和使用圖形呈現安全性信息。納入研究的安全性信息報告均存在明顯問題，尤其是CONSORT-Harms清單的條目3、4、5、6和9。多重線性回歸分析表明論文頁數是安全性信息報告質量的預測因素（β＝0.65，95% CI（0.15，1.15），＝0.01）。康萊特注射液治療非小細胞肺癌和肝癌的隨機對照試驗的方法學和安全性信息報告均存在較大的問題。建議研究者未來參考相關指南規范以嚴格設計、規范實施和良好報告此類研究，同時學術期刊應減少對論文篇幅的過度限制，并嚴格把控研究質量。

康萊特注射液；隨機對照試驗；不良事件；報告質量；CONSORT-Harms清單

康萊特注射液是我國首個獲美國FDA批準開展III期臨床試驗的中成藥，其主要成分為從中藥薏苡仁中提取的薏苡內脂[1-3]。在國內，該藥于1995年就已經獲得國家新藥證書上市，用以治療非小細胞肺癌和原發性肝癌[4]。多項研究表明[1-2,4-5]，康萊特注射液具有提高患者免疫能力，減輕化療藥物的毒副反應，延長患者的生存期和提高患者生活質量的作用。高質量的隨機對照試驗長期以來一直被視為確認干預措施療效和安全性的金標準，其在支持臨床實踐決策中具有極其重要的價值[6]。

循證醫學強調臨床實踐決策應基于權衡利弊后的最佳證據做出，而在隨機對照試驗論文中完整、清晰地報告干預措施的獲益與安全性信息是進行利弊權衡的基本前提[7]。近年來，已經有多篇康萊特注射液治療非小細胞肺癌與肝癌的隨機對照試驗論文發表[1,8-10]，但其中有關干預措施的安全性信息的報告質量尚不清楚，因此，本研究在系統調查同行評審期刊上近5年（2018—2022）發表的康萊特注射液治療非小細胞肺癌與肝癌隨機對照試驗的基礎上，利用國際廣泛應用的評價工具CONSORT-Harms清單評價納入研究安全性信息的報告質量[7]，以期為康萊特注射液隨機對照試驗的實施和報告提供方法學參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機全面檢索中國知網、萬方、PubMed和Embase數據庫，收集冠名“隨機對照試驗”的康萊特注射液治療非小細胞肺癌與肝癌的論文。采用主題詞結合自由詞的方法進行檢索，主要的檢索詞包括“Kanglaite”“Coix seed oil”“YiYiRen”“random*”“康萊特”“薏苡仁油”和“隨機”等。檢索時限均為建庫至2023年4月11日，限定文獻來源為期刊論文。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象為非小細胞肺癌或肝癌，診斷標準、年齡、性別、種族、國籍等信息均不限；②干預措施為康萊特注射液聯合或不聯合常規抗腫瘤療法（如化療、放療等），劑量與療程不限；③對照措施為單獨常規抗腫瘤療法或聯合其他中成藥，劑量與療程不限；④結局指標不做限制；⑤研究類型為冠名“隨機對照試驗”的中、英文研究，即文中提及“隨機”二字；⑥為了明確近5年的研究現狀，納入研究的發表年份設置為2018—2022年。

1.2.2 排除標準 ①重復記錄；②非目標疾病；③未提及“隨機”、臨床前研究、系統評價與傳統綜述；④評論、研究方案等；⑤發表年份為2018年之前；⑥無法獲取全文。

利用Endnote 20去除重復記錄后，先由2位研究者基于上述納入與排除標準獨立閱讀題目與摘要進行初篩并交叉核對結果，再通過閱讀全文以確定最終納入的文獻。篩選過程中產生的任何分歧通過討論達成共識。

1.3 數據提取

由2位研究者獨立提取納入研究的重要特征，并交叉核對結果，篩選過程中產生的所有分歧通過討論達成共識。提取的關鍵信息包括：第1作者、發表年份、作者數量、一級機構數量及性質（高校與其附屬醫院視為2個機構）、文獻語種、論文頁數、疾病類型、干預措施、對照措施、設計類型、隨機方法、盲法信息、樣本量及計算方法、期刊名稱及等級（是否收錄于2022版《中國科技期刊引證報告（核心版）》）、基金資助、利益沖突聲明、是否使用受試者流程圖和圖形呈現安全性信息。

1.4 安全性信息報告質量評價

CONSORT-Harms清單于2004年發表于，該清單在標準的CONSORT清單基礎上額外制訂了10個專門用于報告安全性信息的條目[7]。該清單雖然被制訂用于指導作者在隨機對照試驗論文中報告干預措施的安全性信息，從而提高研究的報告質量，但目前該工具已經被廣泛用于評價各個領域隨機對照試驗中安全性信息的報告質量[11-13]。因此，基于上述10個條目的報告要求，本研究使用“是”“部分是”和“否”評價納入的康萊特注射液研究中安全性信息報告的完整程度，并對應賦1、0.5和0分[10]。由2位研究者獨立評價納入研究中安全性信息的報告質量，并交叉核對結果，分歧通過討論最終達成共識。

1.5 統計分析

采用頻數與百分比描述納入研究的關鍵特征和安全性信息報告質量的評價結果。利用多因素線性回歸分析探索發表年份、樣本量、作者數量、期刊等級、論文頁數、基金資助6個研究特征是否為安全性信息報告質量（用CONSORT-Harms評價總分代表，該評分越高越好）的預測因素[14]。使用方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）評價是否存在共線性問題，VIF小于10視為不存在明顯的共線性[15]。Excel 2019和Stata 17/SE用于統計分析與繪圖。雙側＜0.05和95%置信區間（confidence interval，CI）不包括0為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得893條相關研究記錄，經過逐層篩選，最終納入59篇發表于2018—2022年的冠名“隨機對照試驗”的康萊特注射液治療非小細胞肺癌與肝癌的論文（圖1）（受篇幅所限，具體納入研究的清單可通過電子郵件向通信作者索要）。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的關鍵特征

本研究共納入59篇相關研究，全部為中文文獻，其主要特征見表1。

2.3 安全性信息報告質量評價結果

基于CONSORT-Harms清單評價發現，納入研究對干預安全性信息的報告均不佳，尤其是條目3、4、5、6和9（“是”與“部分是”的占比均低于30%，表2）。

2.4 安全性信息報告質量的預測因素

通過多因素線性回歸分析探索安全性信息報告質量的預測因素，結果（圖2）表明，僅有論文頁數與安全性報告質量顯著相關（＝0.01），即更多的論文頁數與更好的報告質量相關 [β＝0.65，95% CI

表1 納入研究的主要特征

GP方案為吉西他濱＋順鉑，DP方案為多西他賽＋順鉑，NP方案為長春瑞濱＋順鉑

GP scheme was gemcitabine + cisplatin, DP scheme was docetaxel + cisplatin, and NP scheme was vinorelbine + cisplatin（0.15，1.15），VIFmax＝3.89]。

3 討論

現有證據表明[16]，生物醫學領域中諸多學科均不同程度地存在著方法學不嚴謹，實施不規范和報告不完整、清晰的科學研究，這不僅是對生物醫學研究資源的巨大浪費，更是一種不道德和對公眾不負責的行為。科研論文的報告質量主要是指研究者在論文中對研究方法和結果報告的清晰和完整程度[17]，而準確、清晰地報告研究內容不僅能夠提高研究的可重復性[18]，保證研究結果的可信度，還能有助于衛生實踐者在臨床環境中更好地應用相關研究結果。康萊特注射液作為一種臨床廣泛應用的中成藥，其常與放化療等常規抗腫瘤療法聯合用于治療非小細胞肺癌和肝癌。為了便于臨床權衡利弊做出科學決策和指導未來相關研究的開展，本研究調查了2018—2022年近5年發表的冠名“隨機對照試驗”的康萊特注射液治療非小細胞肺癌與肝癌論文的方法學特征和安全性信息的報告質量。

納入的59篇康萊特注射液治療非小細胞肺癌與肝癌的論文均為中文研究，僅有25.42%發表于中國科技核心期刊。大多數論文都調查了康萊特注射液聯合常規抗腫瘤療法對非小細胞肺癌的臨床效果，僅有8篇調查了康萊特注射液對肺癌的臨床效果。隨機化是隨機對照試驗區別于其他臨床研究的最大優點，其可以平衡組間患者的特征差異從而保證組間的臨床效果差異僅由干預的差異所致[19]；然而，本研究中納入的研究中僅有57.63%報告使用了正確的隨機方法；此外，僅有1篇論文提及了雙盲，但卻未報告具體實施盲法的對象。恰當的樣本量是隨機對照試驗成功的一個重要條件，樣本量過小導致統計效能不足無法發現存在的差異，而樣本量過大造成研究的實施困難，甚至因為招募不足而最終失敗[20]；然而本研究納入的59篇康萊特注射液研究中沒有一個報告樣本量的計算方法。14篇研究的作者報告其接受了公共基金的資助，但卻沒有提及利益沖突聲明。值得注意的是，多項研究已經表明來自企業的資助影響了醫學研究結果的真實性，即夸大臨床療效和減少不良反應報告[21-22]。可視化的圖形可以幫助人們直觀地理解研究內容，CONSORT推薦使用受試者流程圖呈現試驗過程；而CONSORT-Harms建議使用圖形報告安全性信息，但納入的研究均未使用。

表2 CONSORT-Harms評價結果

圖2 安全性信息報告質量的預測因素

1項近期發表的研究調查了發表于4本頂級醫學期刊的184個隨機對照試驗[23]，結果發現僅有22篇使用圖形呈現了信息；這表明在隨機對照試驗中使用圖形報告安全性信息的現狀整體不佳。為了幫助研究人員更好地利用統計圖形展示安全性信息，Phillips等[24]近期于發表了共識研究并提供了具體的推薦意見。

基于CONSORT-Harms清單評價納入的59篇研究發現，納入研究總體報告質量均較差，尤其是條目3、4、5、6和9，即沒有在方法學部分列出每種不良事件（包括嚴重程度分級）并提供對應的定義；沒有報告安全性信息收集的細節，如安全性信息的收集方法、收集時間、歸因方法等；沒有報告用以呈現與分析安全性信息的計劃，如編碼、復發事件的處理、觀察時點的界定以及對應的統計分析方法；沒有報告每組因安全性和對所分配治療的感受而退出的受試者；沒有描述與安全性相關的任何亞組分析和探索性分析。這些發現與馮雪等[13]評價雷公藤制劑相關腎毒性隨機對照試驗中安全性信息報告質量的結果基本一致。此外，本研究基于多重線性回歸分析探索了發表年份、樣本量、作者數量、期刊等級、論文頁數、基金資助6個研究特征是否為安全性信息報告質量的預測因素，結果只有論文頁數與報告質量顯著相關。這與其他研究的結果基本一致，例如，1項研究使用CONSORT-A清單評價68篇隨機對照試驗摘要的報告質量[15]，其多因素線性回歸分析結果表明更多的字數與更好的報告質量評分相關[β＝0.45；95% CI（0.068，0.833），＝0.022]。這提示通過增加論文的篇幅，減少對字數的過度限制可能是提高報告質量的一個重要途徑。尤其在目前這個電子信息如此發達的時代，傳統期刊可以考慮發行2個版本的論文，即紙質版刊載精簡版，而在線電子版同時提供精簡版和完整版的論文；此外，還應要求作者提交附件作為研究的支撐材料以提高研究的可再現性。

本研究存在以下優勢和局限性。首先，這是第1篇系統調查了近5年發表的康萊特注射液治療非小細胞肺癌和肝癌的隨機對照試驗的研究，發現其存在的問題；同時基于CONSORT-Harms清單發現了安全性信息報告質量存在的不足，這些結果可為提高相關研究的方法學和報告質量提供借鑒與參考。其次，基于多因素線性回歸分析發現了安全性信息報告質量的預測因素即論文頁數，提示安全性信息報告質量較差與論文頁數不足有關。然而，本研究僅納入了近5年發表的相關論文且僅調查了康萊特注射液治療非小細胞肺癌與肝癌的研究，這一定程度上限制了研究結果的外推性。此外，線性回歸分析中部分自變量分組界值的選擇存在一定的主觀性，這可能會對回歸結果的穩健性產生影響。

綜上，近年來發表的康萊特注射液治療非小細胞肺癌和肝癌的隨機對照試驗的方法學和安全性信息報告均存在較嚴重的問題。研究者未來應該參考相關指南規范以嚴格設計、規范實施和良好報告相關研究，同時學術期刊可考慮減少對論文篇幅的過度限制并嚴控研究質量。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Key characteristics and harms reporting of Kanglaite Injection for non-small cell lung cancer and liver cancer: Cross-sectional investigation based on CONSORT-Harms

LU Cun-cun1, QIAO Meng1, WANG Zi-yi2, LEI Chao1, CHEN Zi-jia1, SHANG Wen-ru3, LI Jie-yun4, WU Shui-lin5, KE Li-xin6, ZHANG Qiang1,XIE Yan-ming1, WANG Zhi-fei1

1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 2. Evidence-Based Social Science Research Center, School of Public Health, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China 3. Evidence-Based Medicine Center, School of Basic Medical Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China 4. School of Basic Medical Sciences, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China 5. School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China 6. Department of Pediatrics, Medical Center of University of Groningen, Groningen 9713GZ, Netherlands

To investigate the key characteristics of “randomized controlled trials” (i.e., mentioned the “randomized”) of Kanglaite Injection (康萊特注射液) for non-small cell lung cancer (NSCLC) and liver cancer published in the past five years, and to evaluate the reporting quality of harms.Relevant studies were collected by systematically search CNKI, WanFang, PubMed, and Embase databases, and the time span was set from the establishment to April 11, 2023. Relevant articles published from 2018 to 2022 were included to summarize their key characteristics, and the CONSORT-Harms was used to evaluate the reporting quality of harms and predictors of the reporting quality were explored based on multiple linear regression analysis. Excel 2019 with Stata 17/SE was used for data analysis and plotting.< 0.05 and 95% CI excluding 0 were considered statistically significant.A total of 59 relevant articles published from 2018 to 2022 were included, all of which were Chinese literature, and 15 (25.42%) were published on journals indexed in CSTPCD. There were 51 articles (86.44%) about NSCLC, and the mostly reported intervention was Kanglaite Injection + GP (gemcitabine + cisplatin) (35.59%); eight articles (13.56%) were focused on liver cancer, and the mostly reported treatment was Kanglaite injection＋TACE (transcatheter arterial chemoembolization) (6.78%). The correct randomization method was reported in 34 (57.63%) studies and blind was mentioned in only one (1.69%) study. The sample size ranged from 30 to 289, but no study reported the calculation method. The number of authors ranged from one to eight, and the number of institutions ranged from one to three. Fourteen (23.73%) studies eceived unding support, but none of the studies mentioned a declaration of conflict of interest. There were also no studies that presented flow diagrams of subjects and used graphics to present harms. There were significant problems regarding the reporting of harms in the included studies, particularly regarding the items 3, 4, 5, 6, and 9 of the CONSORT-Harms items. Multiple linear regression analysis showed that the number of pages was a predictor of the reporting quality of harms (β = 0.65, 95% CI (0.15, 1.15),= 0.01).There are major problems in the methodology and harms reporting in randomized controlled trials of Kanglaite Injection for NSCLC and liver cancer. It is suggested that researchers should refer to relevant guidelines in the future to design, implement, and report such studies in a strict, standardized, and clear manner. Meanwhile, academic journals should reduce excessive restrictions on the length of articles and strictly control the quality of relevant studies.

Kanglaite Injection; randomized controlled trial; adverse events; reporting quality; CONSORT-Harms items

R24；R286.91；G350

A

0253 - 2670(2023)20 - 6791 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.20.022

2023-05-20

中國中醫科學院科技創新工程項目（CI2021A00702）

通信作者：盧存存，在讀博士研究生，研究方向為循證衛生研究與決策、臨床與藥物流行病學、因果推斷與真實世界研究、中醫藥臨床評價方法、科學學與科學計量學。E-mail: cuncunlu2017@163.com

王志飛，醫學博士，研究員，博士研究生導師，研究方向為中醫藥真實世界研究、中成藥臨床定位和價值評估。E-mail: wzhftcm@163.com

[責任編輯 潘明佳]