醒腦健神方治療腦梗死急性期痰熱腑實證

王新娜，馬春玉，徐巧麗，蘇 晶，趙德喜*

（1. 長春中醫藥大學附屬醫院腦病中心，長春 130021；2. 長春中醫藥大學中醫學院，長春 130117）

卒中占世界范圍內病死原因的第2 位，其中缺血性腦卒中約占卒中總數的69.6%～70.8%，其1 年后致死/致殘率為33.4%～33.8%[1]。根據《全國第三次死因回顧抽樣調查報告》，腦血管病目前已為病死原因之首，其中腦卒中是單病種致殘率最高的疾病[2]，且近幾年有年輕化趨勢[3]。目前，缺血性卒中的急診治療仍以溶栓為主，但對于不適用溶栓以及超窗的患者群體而言，其保守干預方案是唯一的選擇[4]。國醫大師任繼學教授提出中風病治以“破血化瘀、瀉熱醒神、豁痰開竅”[5]、石學敏院士創“醒腦開竅”針法治療卒中[6]，此皆歸因于機體竅閉則神昏。《黃帝內經》云：“清陽出上竅，濁陰出下竅”，頭之七竅與下竅宜通不宜塞。臨床上，腦梗死患者常見吞咽障礙、口歪眼斜、尿少便秘甚則意識不清等皆為竅閉不通之癥，邪阻腦絡不通而致病發?！靶涯X健神方”由任繼學教授原創，在臨床中治療中風病療效明顯。本課題的設計與實施是對醒腦健神方中西醫結合治療方案的首次探索，故在臨床方面開展的是非隨機對照試驗（循證證據三級，僅次于RCT），以期為今后開展多中心、隨機對照試驗提供研究基礎，為“醒腦健神方”的臨床推廣應用提供試驗依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月－2021 年1 月于長春中醫藥大學附屬醫院腦病中心、吉林大學中日聯誼醫院神經內科四病區缺血性中風痰熱腑實證患者各36 例（ROSBIN-I 偏倚工具控制）。觀察組，男18 例，女12 例；年齡 （63.15±8.71）歲；病程（2.67±1.52）年。對照組，男20例，女13例；年齡（60.07±8.44）歲；病程（2.09±1.23）年；由于觀察組脫落6 例，對照組脫落3 例，最終觀察組前循環25 例、后循環5 例，對照組前循環27 例、后循環6 例；2 組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1，表2。本研究經醫院醫學倫理委員會核準開展（倫理批號：CCZYFYLL2020 準字-050），患者及家屬已知曉研究內容并簽署知情同意書。中國臨床試驗注冊處注冊號：ChiCTR2100045760。

1.2 方法

對照組予常規西藥治療，即西醫腦梗死指南[7]中推薦的西醫基礎治療：1）抗血小板治療，阿司匹林口服、對不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等。2）抗凝治療，對癥治療。3）降纖治療，對于適合降纖治療的特別是高纖維蛋白原血癥者可選用降纖治療。4）擴容治療，適合擴容的患者可選擇擴容治療（注意防護并發癥）。5）改善循環治療，個體化情況下如適合可應用人尿激肽原酶。6）神經保護治療，依達拉奉、胞二磷膽堿鈉、吡拉西坦。7）其他治療，在基礎治療中可針對個體情況予以康復治療、高壓氧或亞低溫治療。合并用藥參照腦血管病防治指南，根據受試者其他病情，可規范調整血壓、血脂、血糖以及穩定斑塊等基礎治療?；颊叱霈F便秘后給予對癥治療[8]。觀察組在對照組基礎上聯合醒腦健神方（生蒲黃，石菖蒲，牛黃，冰片，西紅花，水牛角，水蛭，川芎，大黃，郁金，膽南星，地膚子），水煎服取汁，每日1 劑，早晚口服。2 組用藥療程均為（10±1）d。用藥觀察期間對受試者辨證施治的同時不得使用其他活血化瘀通腑的中藥湯劑、中成藥。

1.3 觀察指標

比較2 組治療效果：治療前后記錄美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS 評分）、日常生活活動能力（BI）評分、改良Rankin 量表（mRS）評分、中醫證候要素量表積分[9]：血瘀、痰濕、內火、內風量表的變化；記錄患者的首次通便時間和有效率。

1.4 療效評定標準

本研究對中醫證候要素量表積分進行統計分析，計量資料采用尼莫地平法進行療效評定。

1.5 安全性評價

觀察并記錄2組患者在治療過程中的生命體征、體格檢查及有無不良反應。

1.6 統計學方法

應用SPSS 21.0 統計軟件進行數據分析。計數資料用 χ2檢驗或秩和檢驗。計量資料采用t檢驗，組內采用配對t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。

2 結果

2.1 2組治療前臨床療效性指標的基線分析

觀察組治療前NIHSS 評分（5.40±1.35）分，BI 評分（56.50±10.01）分，mRS 評分（3.50±1.04）分；對照組治療前NIHSS 評分（5.45±1.25）分，BI評分（56.21±10.61）分，mRS評分（3.94±0.79）分。觀察組治療前中醫證候血瘀評分（45.93±18.10）分，痰濕（40.13±11.38）分，內火（43.67±17.32）分，內風（45.33±19.94）分； 對照組治療前中醫證候血瘀評分（49.07±20.32）分，痰濕（36.97±13.90）分，內火（44.82±17.30）分，內風（47.27±21.98）分。2 組治療前各臨床療效性指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 2組臨床療效結果比較

見表1。

表1 2 組臨床療效結果比較 例

2.3 2組治療后NIHSS、BI、mRS 評分臨床療效比較

見表2，表3，表4。

表2 2 組治療后NIHSS 評分臨床療效比較 例

表3 2 組治療后BI 評分臨床療效比較 例

表4 2 組治療后mRS 評分臨床療效比較 例

2.4 2組治療后中醫證候要素療效比較

見表5，表6，表7，表8。

表5 2 組治療后內風中醫證候要素評分臨床療效比較 例

表6 2 組治療后痰濕中醫證候要素評分臨床療效比較 例

表7 2 組治療后內火中醫證候要素評分臨床療效比較 例

表8 2 組治療后血瘀中醫證候要素評分臨床療效比較 例

2.5 2組便秘療效結果及便秘癥狀積分比較

見表9，表10。

表9 2 組便秘療效結果比較 例

表10 2 組便秘癥狀積分比較（±s） 分

表10 2 組便秘癥狀積分比較（±s） 分

注：與對照組比較，# P ＜0.05

組別例數 第1 天第2 天第3 天第4 天第5 天第6 天第7 天第8 天第9 天觀察組 30 6.44±3.20 6.15±2.97 5.82±2.13# 5.34±2.18 3.88±2.31 3.24±2.00 3.18±1.42# 2.94±1.02 2.08±0.90對照組 33 6.18±3.00 6.08±2.02 5.98±3.01 5.02±2.48 4.64±2.00 4.02±1.99 3.88±1.66 3.02±0.91 2.28±1.02

2.6 安全性指標及不良事件

患者臨床治療期間及后期隨訪過程中均未出現惡心、嘔吐、皮疹等不良事件，說明觀察組和對照組在對入組患者治療中無明顯不良反應。

3 討論

腦卒中屬于中醫學“中風病”范疇，歷代醫家都特別重視“瘀血”在本病發病和轉變過程中的重要地位，瘀血閉阻，經脈不和，陰陽失調，氣血逆亂，上犯于腦，瘀血阻絡乃中風病之關鍵。大量臨床實踐證明“痰熱腑實證”是中風病急性期的常見證候[10]。中醫化痰通腑法治療急性期中風病可促進患者的神經缺損功能恢復、減輕神志障礙，使患者較易度過急性期并起到排毒護腦的作用[11]。2004 年，現代中醫學者提出了“降維升階”的概念[12]，既使復雜的證候有章可循又不乏靈活，通過“降維”能排除其他非必要因素的干擾和影響，建立既符合現代規范要求又能夠適應臨床證候動態多變復雜情況，是合理體現了辨證論治圓機活法特色優勢的、多維多階的辨證新體系[13]，其尤為適合在缺血性中風病的證候研究中被展開應用。以本課題的研究證候為例，在缺血性中風病中的“痰熱腑實證”是以內風證素為發病基礎、血瘀貫穿始終、痰與熱相互搏結致腑氣不通之證，所以在中風病的正常演變、藥物干預過程中都會使證候發生變化，但是對已經降維的證素進行療效判定就會相對穩定，故選取了以上4 種證候要素積分量表來做中醫方面的療效評價指標。

本研究結果顯示，觀察組在神經功能缺損情況、日常生活能力、殘障功能恢復方面治療的效果優于單純的西醫治療，同時觀察組在改善痰濕、內火、血瘀證候表現效果更顯著，觀察組與對照組均可以改善內風證候?；趥鹘y醫學“急則治標”以及現代醫學“腸-腦軸”理論，在缺血性卒中急性期患者中，排便通腑是首要的干預手段，腑氣的通暢可促進意識和認知恢復的速度，并認為“痰熱腑實”作為獨立證候在中風病中占據重要地位，可作為判別病情輕重的標準，對中風病預后轉歸有重要作用[14]。本研究結果顯示，對照組首次通便時間優于觀察組，對照組的干預能更快地達到通便目的；在對便秘癥狀量表積分統計后，發現觀察組在第3 天、第7 天便秘癥狀積分改善情況優于對照組，今后在臨床用藥后應注意用藥后的觀察時點。觀察組便秘療效的總有效率高于對照組，可見觀察組的治療方法可以更持久地改善患者便秘癥狀。

國醫大師任繼學教授多年致力于中風病的臨床研究，形成了中風病三期分治思想，即急性期法宜猛峻、恢復期法宜寬猛相濟、后遺癥期寬緩?！靶涯X健神方”即是在此治療大法基礎上由任老所創，有破血行瘀、瀉熱通經、開竅醒神、理氣活絡之功。醒腦健神方以生蒲黃為君，取其氣平味甘無毒，以和血脈；臣以川芎引藥入腦，理氣而祛風消瘀血，以緩筋急而除半身不遂；酒大黃苦寒，輔君藥推陳出新，宣通氣機，調血脈消瘀泄熱，除痰利水；紅花助君藥治血；地膚子輔君藥消瘀利小便，去皮膚中熱氣；郁金可助君藥行血積，下氣，破惡血之能；佐石菖蒲，通九竅，醒腦以復神明，并治舌蹇語澀；佐膽南星以助君藥、臣藥消瘀消痰散結，而使口舌歪斜能復；佐水牛角（代替羚羊角）能平肝除邪熱以輔君、臣之藥，消瘀泄熱而醒神志，定風舒筋；水蛭可利水道，通利血脈及九竅，以復腦髓之神機；佐冰片以開竅醒神、清熱解毒，加入牛黃清熱化痰，安神定志，并除腦中之悶熱。諸藥合用可化瘀消痰瀉熱通經，健神益智。

中醫學中的醒神通絡之品可以開竅醒腦、調節血腦屏障通透性，體現出引藥上行和腦保護的特性，例如冰片可以雙向調節BBB 通透性以減少外周有害物質繼發刺激腦組織[15]。蒲黃黃酮可以提高缺氧時人臍靜脈內皮細胞的活性，增加細胞中NO、PGI2的含量，降低ET-1 的含量，對缺氧損傷的血管內皮細胞具有保護作用[16]。川芎嗪是中藥川芎的主要有效成分，具有保護血管內皮、抗血小板、抗缺血再灌注損傷、抗氧化應激等多種心腦血管藥理作用，重要的是其可通過血腦或血眼屏障[17]。大黃酸可以減輕腦缺血損傷引起的腦水腫程度，其機制可能與其抑制小膠質細胞介導的神經炎癥、下調AQP4 蛋白表達有關[18]。西紅花苷能抑制GRK-2 的轉運，阻止ERK1/2 的磷酸化，減輕缺血后的繼發損傷[19]。西紅花酸為西紅花苷合成的直接前體物質，其合成生物學研究將為西紅花苷的生產奠定基礎[20]。

醒腦健神方是我院腦病中心治療腦?；颊叩某Ｓ糜行Х絼?，方藥配伍思想是給邪以出路（包括痰、熱、瘀），用于急性缺血性中風癥見口舌歪斜，半身不遂，汗出喉間痰鳴，或見發熱，或見神志昏迷、二便自遺，舌深紅苔黃、脈弦數者，尤其是腦梗死超早期（72 h 以內），應及早予患者醒腦健神方以蕩邪開竅，持續服用逐漸恢復腦腑功能。本研究受限于入組實際情況無法開展非單中心的隨機試驗，雖然本課題已經在入組前和入組中均按照ROSBIN-I偏倚工具進行了規避和控制，對療效評價數據應用了Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價量表進行了評估，但仍不能完全等同于隨機對照試驗，可能導致最終的療效結果存在差異，今后需要加大樣本量進行多中心、隨機、雙盲、陽性對照藥的大型臨床試驗，以驗證療效。