蒽環類藥物治療乳腺癌患者左右心室心肌縱向力學的變化

彭 悅，謝玉環*，陳桂武，黃錦杭，余 蘇，羅維遠，陳巧瓊，鄭銳年，陳麗娟

（1. 南方醫科大學附屬東莞醫院超聲科，廣東 東莞 523000；2. 南方醫科大學附屬東莞醫院腫瘤內科，廣東 東莞 523000；3. 南方醫科大學附屬東莞醫院乳腺外科，廣東 東莞 523000）

目前，乳腺癌仍是威脅女性生命的常見惡性腫瘤，發病率逐年增長。蒽環類藥物對心臟具有毒副作用，毒性具有劑量依賴性，對心肌的損害是不可逆的。本研究旨在通過聯合應用3DE 及STI 技術探討乳腺癌患者蒽環類化療前后心臟相關參數的變化，監測心功能損害的早期跡象，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年7 月－2021 年11 月于南方醫科大學附屬東莞醫院穿刺活檢確診為乳腺癌，并術前接受蒽環類藥物新輔助化療（采取正規AC 化療方案）的女性患者38 例進行前瞻性研究，年齡25 ～62 歲，平均年齡（43±18）歲。本研究均獲得患者知情同意。本研究通過南方醫科大學附屬東莞醫院倫理委員會審批（KYKT2020-049-A1）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）術前左心室功能正常、竇性心律、首次接受蒽環類藥物化療且同期未接受其他藥物化療及放射治療；2）不伴有遠處多發轉移。排除標準（符合以下任何1 條均排除）：1）心律失常患者；2）先天性心臟病患者；3）嚴重呼吸系統疾病、腎臟疾病者；3）高血壓及糖尿病患者；4）右室梗死及右室心肌病患者；5）其他疾病引起心肌及肺血管病變的患者。

1.3 儀器與方法

采用Philips EPIQ 7C型彩色多普勒超聲診斷儀，選擇二維探頭S5-1，頻率1.0 ～5.0 MHz，三維探頭X5-1，頻率1.0 ～3.0 MHz，使用Qlab9.1 的3DQ Advance 軟件及TMQ Advanced 斑點追蹤軟件。于化療前1 天、第2 次化療后24 h 內、第4 次化療后24 h 內、化療周期結束后行常規超聲心動圖及三維全容積動態圖像的采集。數據均測量3 次，取平均值。囑受試者左側臥位，平靜呼吸，同步記錄心電圖，選擇S5-1 進行常規超聲心動圖檢查，采集清晰顯示左心室的3 個心動周期心尖四腔心、兩腔心及三腔心切面的二維灰階動態圖，清晰顯示右心室的心尖四腔心切面的二維灰階動態圖，應用三維探頭X5-1于心尖四腔心4 個心動周期清晰顯示右心室全容積動態圖及左室心室全容積動態圖。應用Qlab 工作站脫機分析三維左心室射血分數（3D-LVEF）、三維右心室射血分數（3D-RVEF）、左心室整體縱向應變（LVGLS）、右心室整體縱向應變（RVGLS）、各節段右心室游離壁縱向應變（RVFWLS）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26 進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，采用軼和檢驗，進行組間兩兩比較。采用Pearson相關性分析，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者化療前后超聲心動圖常規參數比較

化療前后左右心室內徑及容積的差異無統計學意義（P＞0.05）。與化療前比較，蒽環類藥物化療后各周期LVEF、3D-LVEF、3D-RVEF 參數均有減低，其中化療周期結束后LVEF、3D-LVEF、3D-RVEF 的差異性具有統計學意義（P＜0.05），3D-LVEF 出現顯著性差異早于LVEF。見表1。

表1 患者化療前后超聲心動圖常規參數比較（±s，n = 38）

表1 患者化療前后超聲心動圖常規參數比較（±s，n = 38）

注：與化療前比較，# P ＜0.05；與化療第2 周期后比較，△P ＜0.05；與化療第4 周期后比較，▲P ＜0.05

檢測時間LVEDd/mm LVEDs/mm LVEDV/mL LVESV/mLLVEF/%3D-LVEF/% RV 橫徑/mm 3D-RVEF/%化療前42.94±2.65 25.78±2.04 83.70±11.97 24.92±5.01 70.68±3.60 68.73±2.7626.06±2.15 48.42±3.97化療第2 周期后42.88±2.55 25.94±1.98 83.67±11.42 25.22±4.85 69.77±3.77 68.08±3.62#26.34±2.16 47.91±4.76化療第4 周期后43.72±2.77 26.75±2.33 87.52±12.80 27.03±5.84 68.98±3.40 68.14±2.71#26.19±1.33 47.86±5.15化療周期結束后43.66±2.98 26.91±2.68 86.80±13.33 27.78±6.80 68.51±3.76# 66.99±2.40#△▲ 26.78±2.20 47.44±6.09#

2.2 患者化療前后STI 參數比較

與化療前比較，蒽環類藥物化療后各時期LVGLS 均有差異性（P＜0.05），化療后RVGLS各周期的差異性無明顯統計學意義，但化療后第2個周期RVFWLS 各節段均降低，與化療前比較，RVFWLSmid、RVFWLSap 的差異性均具有統計學意義（P＜0.05），RVFWLS 早于RVGLS 出現顯著差異性。見表2。

表2 患者化療前后STI 參數比較（±s ，n = 38）%

表2 患者化療前后STI 參數比較（±s ，n = 38）%

注：與化療前比較，# P ＜0.05；與化療第2 周期后比較，△P ＜0.05；與化療第4 周期后比較，▲P ＜0.05

檢測時間LVGLSRVGLSRVFWLS/basRVFWLS/midRVFWLS/ap化療前-22.19±1.70-19.28±2.67-20.49±4.08-19.32±3.44-19.30±5.21化療第2 周期后-21.82±1.22#-19.27±1.73-20.30±4.53#-17.87±2.70#-18.08±4.73#化療第4 周期后-21.78±1.70-19.16±2.95-19.72±2.68#-17.59±3.08#△-17.77±4.09#化療周期結束后-21.37±1.29#△▲-19.06±2.49▲-18.83±4.28-16.96±3.34#-17.63±4.67#

2.3 超聲心動圖各參數與累積劑量相關性分析結果

LVGLS、RVGLS 及RVFWLSap 與蒽環類藥物累積劑量呈負相關性。

表3 超聲心動圖各參數與累積劑量相關性分析結果

3 討論

蒽環類藥物已廣泛用于各種實性腫瘤的治療，提高了腫瘤患者的生存率，但伴有嚴重的毒副作用，如心臟毒性。蒽環類的藥物對心肌細胞的作用機制包括：1）藥物與心肌細胞結合通過一系列氧化應激反應產生劇毒和高度活躍的羥基自由基，直接導致心肌細胞損害[1，2]；2）可抑制拓撲異構酶II 的表達，抑制心肌細胞的分裂、復制[3]；3）蒽環類可刺激心肌細胞空泡腫脹進而肌原纖維紊亂，最終致心肌細胞萎縮和/或彌漫性死亡[4]。蒽環類藥物對心肌的損害具有劑量依賴性，而且對心肌的損害是不可逆的，因此蒽環類介導的心肌損害早期的預測因子受到越來越多的學者關注。

監測左室射血分數（LVEF）的變化是目前確定心臟毒性的基礎，心臟不是規則的幾何圖形，因此二維下獲得的左室射血分數無法真實的反映左室收縮功能。三維超聲心動圖不依賴于幾何學假設，可直觀地動態顯示左心室的立體結構，準確檢測左室容積，測得的左室射血分數也較二維更準確，本研究結果顯示，二維獲得的左室射血分數出現具有統計學意義的差異性晚于三維獲得的左室射血分數。

臨床工作中，蒽環類藥物每次使用的劑量一般是控制在安全范圍內，LVEF 一般不低于50%，當LVEF 降低到正常范圍以下時，心肌損害已達到較嚴重程度，并且此損害不可逆。薛繼平等[5]研究表明，蒽環類藥化療3 個周期LVEF 無明顯變化，但GLS出現顯著減低。由于蒽環類藥進入心臟后直接與心內膜接觸，心內膜微血管較豐富，心內膜面藥物濃度相對較高，因此對心內膜下心肌的影響相對較大，心內膜下心肌主要是縱向心肌，因此，整體縱向應變（GLS）受損出現較早，是患者接受蒽環類藥物治療后心臟毒性的預測指標[6-7]。本研究結果顯示，隨著化療進程LVGLS、RVGLS 均有不同程度的減低，相關性分析顯示與藥物累積劑量呈負相關性，但LVGLS 的相關性與RVGLS 的相關性相差不大（r= -0.273，-0.236）。

右心室結構、功能及形變在各種左心室病變及左心室收縮功能障礙患者預后的強有力預測因子[8-9]。研究[10]發現，用于評估右心室收縮功能各參數，右心室斑點追蹤技術所獲得的參數能更早發現右心室功能不全。研究[11]認為右心室斑點追蹤技術是診斷亞臨床收縮功能障礙的重要手段。本研究結果顯示，RVGLS 化療后各周期未出現顯著性差異，本研究認為由于室間隔收縮功能受左右心室共同影響，因此無法將室間隔各節段應變作為反映右室功能的獨立因子。本研究結果發現，右室游離壁各節段縱向應變化療后較化療前減低，Pearson相關性分析結果顯示RVFWLS 各節段與RVEF 具有顯著相關性，這與研究[12]結果一致，因此各節段右室游離壁縱向應變（RVFWLS）是評估右心室收縮功能有效指標；右心室游離壁心肌較薄，肌纖維較少，對蒽環類藥物較敏感、耐受性差。與室間隔右室側相比，右室游離壁受到左室影響相對較少。本研究結果示在右心室整體收縮功能無異常的情況下，右心室游離壁中間段及心尖段應變出現的差異具有統計有意義。這與尤東華等[13]關于右室游離壁各節段的縱向應變的研究結果大致相同。

綜上所述，三維超聲心動圖相對二維超聲心動圖更能準確評估心功能的變化，右室游離壁可作為評估化療前后心肌損害一項獨立的預測因子。本研究探討蒽環類藥物對左、右室整體收縮功能的影響，同時也探討對右室游離壁各節段心肌的影響，為早期發現蒽環類藥物對心肌損害提供更多的證據。后期研究應加大樣本量，重點研究右室游離壁縱向應變。