醫用分子篩制氧設備質量控制要點及對策分析

李國勇，肖杰，任希力，楊陽，馬素華，夏文龍

山東省食品藥品審評查驗中心，山東 濟南 250014

引言

醫用氧氣是一種特殊的醫用產品，直接關系到患者的治療效果和生存狀況，廣泛應用于心腦血管疾病、呼吸系統疾病的治療及重癥急救等領域。特別是針對有嚴重呼吸窘迫和呼吸困難癥狀的患者，醫用氧氣已成為重要的治療手段。世界衛生組織將制氧機列為應對呼吸系統病毒感染的重要醫療器械，且列出了技術參數要求[1-2]。分子篩變壓吸附制氧法具有簡單方便、成本低、耗能少、易調控等特點，已成為臨床用氧的重要制備方式。國家藥品監督管理局數據庫統計，2022 年12 月在有效期內的分子篩制氧設備注冊證約有365 個，其中小型分子篩制氧機有240 個，主要分布在廣東、山東、江蘇、遼寧等省份[3]。但部分產品在使用中仍存在問題，如氧濃度過低、雜質含量過高、輸出流量不穩定等[4-6]，給患者治療帶來很大隱患。基于此，本文旨在對醫用分子篩制氧設備的主要質量控制點進行詳細闡述，分析影響因素，提出對應措施，以期為該類產品的設計生產、注冊審批、日常監管提供一定的參考依據。

1 產品概況

1.1 產品類別

依據《醫療器械分類目錄》[7]，醫用分子篩制氧設備為二類醫療器械，主要用于生產富氧空氣（93%氧），按臨床適用范圍向患者供氧。醫用分子篩制氧設備分為大型醫用分子篩制氧系統和小型醫用分子篩制氧機，兩者的主要差異為是否采用醫用氣體管道進行供氧。

1.2 結構組成及工作原理

醫用分子篩制氧設備通常由空氣壓縮機、冷卻干燥裝置、分子篩制氧系統（吸附塔）、過濾器、儲氧罐、電磁閥、控制系統、報警系統等組成。小型醫用分子篩制氧機有的還有鼻氧管、氧氣面罩、濕化裝置等附件。產品具體工作過程如下：空氣經過濾器后，進入壓縮機升壓，冷卻干燥后，進入空氣儲罐。可編程邏輯控制器（Programmable Logic Controller，PLC ）控制電磁閥使空氣交替進入不同吸附塔中，氮氣、水分、部分二氧化碳被吸附，高濃度氧氣在吸附塔頂部被聚集后進入氧氣儲罐，再經除異味、除塵過濾器和除菌過濾器過濾即獲得潔凈的氧氣，解吸后的富氮氣體經消聲器后排出（圖1）。變壓吸附工藝一般包括加壓吸附、均壓、降壓解吸、反吹沖洗等過程。

圖1 產品結構示意圖

2 質量控制要點研究

醫用分子篩制氧設備的質量控制要點應根據與產品有效性、安全性相關的主要因素進行確定，《醫療器械監督管理條例》[8]明確二類醫療器械具有中度風險，需要嚴格控制管理以保證其安全、有效；應符合強制性國家標準、強制性行業標準以及產品技術要求。

2.1 產品適用標準和基本性能

醫用分子篩制備的富氧空氣與深冷法制備的醫用氧在臨床使用、法規監管上有顯著差異[9]。醫用氧氣按藥品進行管理，氧含量不低于99.5%，其質量應符合《中華人民共和國藥典》（2020 年版二部）[10]，其監管應符合《藥品管理法》[11]。國家食品藥品監督管理總局《關于醫用分子篩制氧相關問題的復函》[12]中明確了醫用分子篩制氧產品的管理要求，醫用分子篩制氧設備做為二類醫療器械管理；制備的富氧空氣按藥品監管，其質量應符合國家藥典委員會制定的富氧空氣標準（93%氧）。醫用分子篩制氧設備的一般性能可參考YY/T0298-1998[13]，電氣性能應符合GB 9706.1-2020[14]、YY 9706.102-2020[15]，報警系統應符合YY 9706.108-2021[16]，制備的氧氣應符合WS1-XG-008-2012[17]的要求。大型分子篩還應符合YY 1468-2016[18]，小型分子篩還應符合YY 9706.269-2021[19]、YY 9706.111-2021[20]。其中GB 9706.1-2020[14]增加了基本性能、防火、可用性、機械安全、預期使用壽命、風險管理等方面的內容。

據國家藥品監督管理局數據庫進行統計，自2017 年至今，制氧機的國家監督抽檢中，共有8 個批次的不合格公告，涉及44 個產品，其中氧濃度不符合的產品有13 個，噪聲不符合的有16 個，出口壓力不符合的有8個，輸入功率不符合的6 個，電氣安全不符合的有4 個。非性能指標不符合的有6 個批次，主要為產品外部標識標注不符合標準。經統計，2017 年至今，制氧機相關的召回事件共有19 起。均為主動召回，召回級別為三級，召回原因主要為氧濃度、噪聲、電氣安全、外部標識等。抽檢產品和召回產品均為小型分子篩制氧設備，抽檢依據為強制性國家標準、強制性行業標準及產品技術要求，抽檢指標未涉及富氧空氣的理化指標[21]。

產品的基本性能是質量控制的主要指標。基本性能是產品的必要性能，若喪失或降低限制，會導致不可接受的風險，可以通過專用安全標準或風險管理來確定。產品的基本性能是GB 9706.1-2020[14]新增的重要內容，需在產品性能檢驗和電磁兼容檢驗中進行驗證。小型分子篩制氧機的基本性能在YY 9706.269-2021[19]的201.4.3 條款中進行了明確[20]，如單一故障下的濃度的準確性、流量的準確性、報警狀態等。YY 9706.269-2021[19]中刪除了噪聲應小于60 dB 的強制要求，也未將噪聲列入基本性能。另外，氧氣的理化指標（潔凈度）是醫用氧氣與工業氧氣之間的主要差異，也是產品校準規范JJF 1891-2021[22]中的重要指標，對臨床使用具有重要意義。因此，綜合產品的主要風險和基本性能，本文將產品的氧濃度、氧氣潔凈度、穩定性以及高海拔下的性能、家用要求、電氣安全性明確為產品的主要質量控制點。

2.2 氧濃度

氧濃度是醫用分子篩制氧設備最重要的指標之一，產品標準中要求分子篩制氧的氧濃度應為93%±3%。分子篩制氧的氧濃度與吸附塔的結構、尺寸、數量，吸附劑的類型、填裝量以及吸附參數、氣體流量、大氣氣壓、工作溫度等多種因素有關[23]。如吸附時間過短，吸附不完全；吸附時間過長，會造成吸附飽和，多余的氮氣不能吸附，會使氧濃度下降。均壓時間過短，吸附壓力上升慢，產氧量小；均壓時間過長，進氣壓力升高，氮氣不能被分子篩充分吸附，也會使氧濃度下降。產品氣流量過高，氮氣吸附不充分[24-25]；產品氣流量過低，可能會造成高純度氧氣的回流，同樣都會使氧濃度下降[26]。分子篩老化也會造成氧濃度下降，尤其是當分子篩的裝填不實，板卡沒有壓緊時，可能會引起分子篩顆粒的頻繁移動，當氣流方向會發生變化時，很容易使分子篩顆粒處于沸騰狀態，極易引起分子篩粉化[24-25]，大大降低分子篩使用壽命。

氧濃度的對策分析如下：① 吸附塔的設計應與空氣壓縮機的額定容積相匹配，應經計算驗證。② 輸出氧濃度與輸出流量、大氣壓力、工作電壓、溫度濕度以及吸附時間、均壓時間等多種因素相關，不是簡單的線性關系。產品驗證時應分別在最大額定流量、1 L/min或最小離散流量、最低和最高大氣壓力、最小額定電壓85%、最大額定電壓的110%、最低和最高工作溫度等條件下，輸出氧氣濃度進行驗證。③ 工作一段時間后，分子篩必然會出現粉化、吸附性能下降的現象，應定期進行維護、更換。④ 產品應具有氧濃度過低報警功能，小型分子篩制氧機當濃度低于82%前，必須激活報警。此外還應注意，大型分子篩制氧系統，報警值可根據臨床需要設置。

2.3 氧氣潔凈度

氧氣中的雜質對患者和醫療設備都會帶來很大的危害，甚至會造成患者中毒，必須進行過濾控制。氧氣中的雜質主要來源于空氣，油分主要來源于有油空氣壓縮機，分子篩的粉化也會導致一些雜質顆粒物進入到產品氧氣中。YY/T 0298-1998[13]、WS1-XG-008-2012[17]、GB 8982-2009[27]均對醫用氧氣中雜質提出了明確要求，如表1 所示，指標雖有差異，但不能低于國家食品藥品監督管理總局《關于醫用分子篩制氧相關問題的復函》[12]中的要求。

表1 不同標準中對醫用氧氣中雜質的要求

潔凈度的對策分析：① 壓縮機進氣口應配備進氣過濾器，以過濾油污、粉塵等。② 分子篩后級應配置過濾裝置，過濾大于1.0 μm 的顆粒，YY 9706.269-2021[19]、YY 1468-2016[18]中要求顆粒物達到ISO 級別5 的水平。③ 氣體過濾系統的末級可配置細菌過濾器，過濾花粉、孢子粉等致敏原。細菌過濾器的過濾精度為達0.01～0.20 μm，過濾器需定期維護，更換濾芯，以防阻力過大，影響真空泵的流量和效率。④ 應選用無油空氣壓縮機，若不是全無油壓縮機時，應配置活性炭過濾器，以過濾油蒸汽、消除異味。⑤ 與氧氣接觸或可能接觸的部件應脫脂處理，如閥門、管道等，應定期對管道內表面進行清潔、消毒，清除雜質。

2.4 氧氣中水分含量

分子篩對水分非常敏感，即使吸附少量的水分也會顯著降低分子篩的吸附能力[28]。產品氣中的水分還能通過供氣管路進入到麻醉機、呼吸機等終端設備，影響其性能。在低溫環境下，氧氣中的水分可能會析出、結冰，堵塞管道，影響正常供氣。鋼瓶、管道內長期存在水分，會引起內部腐蝕，細菌滋生，有害物質數量急劇增加[28-29]。不同標準中對水分的要求無明顯差異，具體如表1 所示。

水分含量的對策分析：① 大型分子篩系統中應配置冷干機，冷干機性能應與壓縮機的排氣流量和排氣壓力相匹配。② 小型分子篩制氧機因受體積、成本影響，一般很少裝配冷凝器件。有的產品會安裝冷凝管或在吸附塔底部裝填活性氧化鋁，用于脫除水分。氧化鋁和分子篩活化時，可以適當提高活化溫度，利用解吸水分。③ 小型分子篩制氧機不使有醫用管道，而且患者在吸氧時還需要進行濕化，因此小型分子篩制氧機的水分含量要求值得商榷。

2.5 氧流量穩定性

氧流量與臨床治療密切相關，必須保證產品氧氣流量的穩定性，如新型冠狀病毒感染重癥患者，氧流量應為5 L/min 以上[1]；輕度呼吸系統疾病可能3 L/min 左右即可。氧流量的穩定性通常用出口壓力和輸出流量來表示。進氣量是影響制氧量的主要因素，通常根據最大制氧量來計算進氣量的需求，進氣壓力上下限范圍過大，輸出氧流量波動大；太窄不利于變頻調速系統的穩定運行。使用中如果需求量超出最大制氧量，也必然會造成流量、濃度的波動。另外，分子篩制氧設備通常采用兩個或以上的分子篩吸附塔交替進行工作，吸附壓力是周期變化的，產品氣的流量和含氧量必然會出現一定波動。

氧流量穩定性的對策分析：① 為保證產品氣出口壓力、流量的穩定性，應設置氧氣儲氣罐。制備的氧氣先輸送到儲氣罐中充分混合，再以穩定的壓力、流量向用戶輸出。儲氣罐越大，其平衡壓力和流量的能力就越強，但也占用更多空間和材料。一些便攜式制氧機為了攜帶的方便性，儲氣罐容量較小，氧流量的穩定性就可能較差。② 產品技術要求中應明確輸出氧氣的流量范圍，應配備流量指示器，對流量的準確性進行監測。流量計的測量示值誤差應在10%或200 mL/min 內，檢驗時至少應對最大額定流量的20%、50%、100%流量點進行驗證。③ 小型分子篩應具有流量調節裝置，可根據需求輸出不同的流量。大型分子篩制氧系統，需與中心供氧系統配合使用，經管道分配到不同的臨床終端。GB 50571-2012[30]規定了不同臨床終端的額定壓力、典型使用流量。當超壓或欠壓時應啟動報警。④ 有的產品還具有節氧功能，呼吸脈沖供氧是節氧最常見的方式之一，即通過微動差壓開關準確檢測人體呼吸頻率，實現吸氣時供氧，呼氣時停止供氧，耗氧量僅為連續供氧的1/6[31]，有效提高了氧氣利用率。應在性能指標中明確不同呼吸頻率下對應的供氧流量、氧氣濃度，并對其準確性進行驗證，如模擬呼吸頻率20 次/min，觸發的最大供氧流量等。應在軟件描述文檔中，明確軟件的控制算法，提供軟件的驗證報告[32]。

2.6 高海拔下的性能分析

海拔每升高1000 m，大氣壓力會降低11%～12%，通常認為氣壓低于86 kPa 時為高原環境[33-34]，見表2。大氣壓力決定了制氧系統的空氣供應量和吸附塔的工作壓力。吸附壓力降低，吸附容量減小，產氧濃度和產氧流量也隨之降低。但外界空氣壓力降低，分子篩的解吸壓力也隨之減小，有利于分子篩的解吸[33-34]。

表2 海拔高度與大氣壓力、防護系數的關系

高海拔下的對策分析：① 若產品聲稱可用于高海拔，應進行高海拔下性能的驗證，并明確可適用的最高海拔。若氧流量隨氣壓降低而變化，應在產品技術要求中明確流量與氣壓之間的對應表或對應曲線，并進行驗證。② 壓縮機選型時應考慮“海拔修正系數”。可選用可調排量的變頻式壓縮機，通過調節工作頻率來控制排氣量。低氣壓下散熱性能下降，壓縮機選項時還應考慮散熱因素。③ 大氣壓力降低，適當提升分子篩吸附時間、均壓時間，有利于提高產品氧濃度和流量。應提供不同大氣壓力下氧濃度隨吸附時間、均壓時間的變化曲線，并進行驗證。④ 電氣性能應考慮高海拔影響。海拔升高，大氣壓力降低，散熱性能下降，電氣絕緣性能下降，防護距離增加，系數如表2 所示。⑤ 目前醫療器械檢驗機構尚無法模擬高原環境試驗，高原環境下的性能測試應到高海拔地區進行現場試驗。

2.7 家用的特殊要求

醫用小型分子篩制氧機可用于家用，即可在非醫療環境中由非專業人士使用，產品的性能、可用性、質量控制等方面都應有相應設計，滿足其特殊性。

家用的特殊要求的對策分析：① 產品性能的特殊要求。產品應符合YY 9706.111-2021[20]的要求，如在標稱電壓80%～110%范圍內應能正常工作，電磁兼容應符合Ⅰ組B 類的要求等。產品應具有自檢功能、異常狀態報警功能，如開機濃度異常、使用中氧濃度過低、電源故障、內部電源電量低等。若采用電池供電，應明確電池的持續工作時間，使用風險。② 產品可用性的特殊設計。可用性用于驗證人機交互的有效性、效率、易學度、滿意度，可用性工程與風險管理互為輸入、密切相關。家用環境下可用性應對非專業人士在實際場景下的使用能力進行評估，驗證非專業人士是否可以僅憑說明書中提供的使用方法完成操作[35-36]。代表性研究人群應選擇不同背景、教育水平和年齡組的個人。產品的操作應簡單、易用，產品的標識、標記、說明書等隨附文件應充分且易于閱讀。可通過檢查可用性工程過程的結果來檢驗是否符合要求。③ 產品質量控制的特殊要求。說明書中應詳細說明使用中質量的控制方法，如利用鼻氧管等附件對氣流進行測試驗證是否漏氣，對報警信號的有效性進行定期測試，過濾器的更換方法和更換周期。外部標識應有禁止吸煙、禁止煙火、未經授權人員不得拆卸調節孔蓋等警告提示，降低錯誤使用導致的風險。

2.8 電氣安全風險

與制氧設備特性相關的電氣風險主要關注以下幾點：① 因富氧氣體具有高助燃性，遇到明火或高溫下極易發生火災事故。GB 9706.1-2020[14]中也增加了富氧環境下的防火要求，對著火風險、外部排氣、電氣連接、單一故障狀態都提出了相應要求，產品檢驗時應注意標準的符合性。② 與富氧氣體可能接觸的電器元件、電源插頭，建議采用防爆處理，對可產生電火花的元件應進行封閉處理，電源插頭的剩余電壓或能量應在標準允許的范圍內。③ 產品金屬部件容易積累電荷，形成感應電動勢，醫用氣體與病患直接接觸，一旦與人員接觸，容易被電擊。設備必須可靠接地，且接地電阻應≤10 Ω。④ 壓縮機的啟動電壓一般大于產品工作電壓，在電磁兼容的電壓暫降試驗中，可能會出現主機啟動工作而壓縮機不能啟動的現象，應合理設計壓縮機啟動方式，并進行驗證。

3 討論與結論

目前關于醫用分子篩制氧設備質量控制的研究多集中于產品的設計開發，而面向產品質量監管的研究相對較少。劉玉紅[4]對分子篩制氧的氧濃度符合標準、臨床使用范圍、維護成本等進行了研究，提出了相應控制措施。郝香欣等[28]、黎志雄等[29]分析了水分對分子篩制氧質量的影響。肖燕萍等[5]依據2015 年國家局對分子篩制氧設備的調研情況，分析了部分產品不符合YY/T 0298-1998[13]原因。田濤等[26]介紹了國內外醫用分子篩制氧設備的標準和管理狀況，并對富氧空氣的理化指標和檢驗方法進行了研究，指出了原標準中檢驗方法的不足。近年來，脈沖供養、高原制氧成為研究的熱點，部分產品也上市應用。對小型分子篩制氧的吸附時間、均壓時間、吸附壓力等主要工藝參數進行了研究。孫靖濛等[31]對便攜式制氧的脈沖供養系統的供養管路、控制軟件進行了研究。此外大量研究者對不同海拔高度自適應分子篩制氧設備的設計進行了研究[32-34]。

近年來，制氧機設備的法規、標準發生了很大變化。尤其是2023 年起，至少5 項與制氧設備基本性能、基本安全相關的強制性標準將陸續實施。本文對2017 年以來制氧設備在國家監督抽檢、產品召回中的不合格項目進行統計分析，明確了產品的主要風險點。通過對產品適用新標準的分析，明確了產品的基本性能。然后對氧濃度、潔凈度、穩定性以及高海拔下的性能、家用特殊性、電氣安全等主要質量控制點進行了詳細分析，明確了主要影響因素以及標準中的要求，并結合注冊審評、現場檢查的工作實踐提出了相應的控制措施，以規范產品質量，符合法規、標準的基本要求。

隨著相關技術的進步，已有產品通過采用兩級分子篩過濾，實現制備99.5%以上濃度的氧氣；部分產品具有藥物霧化功能，且還帶有吸氧面罩等附件，未來將對這些新產品、新功能的質量控制等進行深入研究。