磁響應形狀記憶聚合物在醫學中的應用與研究進展

何進偉，顧浩，黃玉卓，裴雅楠，周棟

1.蘭州大學第二醫院 血管外科，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅中醫藥大學 中醫臨床學院，甘肅 蘭州 730030

引言

形狀記憶聚合物（Shape Memory Polymer，SMP）作為智能材料的一個重要分支，能夠在一定條件下（如熱[1]、光[2]、電[3]、磁場[4]、溶劑[5]等）改變其初始形狀并將該形狀固定下來，受到外界刺激時再由臨時形狀恢復至其初始形狀，從而實現變形功能[6]。熱響應SMP制備工藝成熟、控制方法簡單，在眾多驅動方式中研究和應用最廣泛。但在人體某些區域并不適合直接加熱，或者需要分步加熱以實現復雜形狀的轉換，限制了其應用；光響應SMP 利用光波刺激變形，但易受皮膚和組織的阻擋，穿透力較弱；電響應SMP 需要外接導電線以控制變形，且可能會干擾正常的腦電和心電活動[7]。與以上響應方式不同的是，磁場能夠無阻礙地高效穿透人體，且較低強度下不會對人體產生危害[8]，作為一種非接觸式的驅動方式，磁響應是指在交變磁場的作用下，基體中磁性納米粒子（如Fe3O4、Ni、Co、γ-Fe2O3）通過電磁感應加熱，當溫度達到基體的形狀轉變溫度時可以激活形狀記憶功能從而實現形狀恢復[9]。與其他類型的形狀恢復驅動方式相比，磁響應驅動有著快速恢復、可選擇性加熱和遠程操控等優勢[10]。

3D 打印又稱增材制造，是以數字模型結構為基礎，通過計算機軟件和數字控制系統，應用聚合物、陶瓷及醫用生物材料等打印墨水，以自下至上、逐層打印的方式打印出以三維虛擬模型為基礎所構造出的實物模型[11]。4D 打印即在3D 打印的基礎上引入時間作為第四維度，打印出的結構可以在受到刺激（如溫度、磁場等）時創建或改變形狀[12]。因此，4D 打印引起了越來越多研究人員的關注，被廣泛用于制造功能響應型材料。磁場具有無創穿透性，可對植入式設備進行遠程激活。4D 打印與磁響應SMP 的創新性結合，為實現遠程非接觸控制醫用設備帶來了新的希望。近年來，有關磁響應SMP 在醫學中的研究越來越多，特別是與4D 打印技術的創新性結合，本文旨在對磁響應SMP 的研究進展進行綜述。

1 磁熱效應與磁響應SMP的概念

高頻交變電流經過感應線圈時會產生振蕩磁場，磁性粒子能夠吸收外部交變磁場的能量，并將能量轉化為熱能，稱為磁熱效應[13]。從機理上講，磁性粒子的性質（如粒子大小和微觀結構）、磁滯損耗和其他損耗機制影響著產熱效率[14]。損耗機制包括磁滯損耗、渦流損耗和剩余損耗。其中，磁滯損耗[15]是磁性顆粒在交變磁場中反復磁化而因磁滯現象所產生的損耗，磁滯損耗正比于磁滯回線的面積。磁響應SMP 是由磁性納米材料和SMP 復合而成的一種具有無機／有機雜化結構的復合材料，通過在溫度響應SMP 中引入磁性顆粒，所得的聚合物同時具備磁性材料和SMP 的性質特點，具有優良的生物相容性和磁學性能，能對環境磁場產生響應[16]，利用磁場對磁性粒子進行加熱，通過熱傳導升高基體的溫度至轉變溫度（Tr），從而激發形狀的恢復（圖1）。因此，磁響應SMP 本質上仍依賴于熱響應SMP，對溫度響應SMP 的研究結論同樣適用。

圖1 聚合物同時具備磁性材料和SMP

2 磁響應SMP在醫學中的研究現狀

2.1 醫用支架

對于空腔器官如血管、氣管等的缺損或狹窄，置入擴張支架無疑是一種行之有效的治療策略。從1986 年在瑞士實施的第1 例冠狀動脈支架置入術以來，醫用支架已經經歷了三代的發展：裸金屬支架、藥物洗脫支架和生物可吸收支架。現有的生物可吸收支架以SMP 材料為主，支架的展開往往通過體溫或溫生理鹽水的直接刺激來實現，難以實現延遲展開或者遠程控制，磁響應SMP 的應用無疑為此帶來了希望，其有效性已經通過動物實驗得到了初步驗證[17]。

2.1.1 血管支架

Wei 等[18]以Fe3O4/聚乳酸（Polylactic Acid，PLA）基體SMP 為原料，以墨水直寫3D 打印技術成功打印了Fe3O4/PLA 形狀記憶血管支架，多層打印的單螺旋結構使血管支架能在磁場作用下10 s 內完成整個展開過程，保證擴張強度的同時，其直徑可由1.0 mm 擴大至2.7 mm，具有優異的擴張狹窄血管的潛能。PLA 基體SMP 具有良好的生物相容性和生物可降解性，但其轉變溫度相對較高（71.0℃），這個溫度可能會對人體造成損傷。Gu 等[19]通過調節丙交酯和己內酯的比例為9 ∶1，用六亞甲基二異氰酸酯作為擴鏈劑，采用溶液澆鑄法制備了質量分數分別為3%、6%和9%的油酸包覆Fe3O4的PCLAU/ Fe3O4納米復合材料，調節響應溫度在40℃左右，制得的自膨脹血管支架在較低的交變磁場中30 s即恢復初始形狀，且該支架在體溫（37℃）下能保持一定時間的臨時形狀，滯后恢復保證了植入手術的時間。體外細胞毒性和體外降解結果表明，該納米復合材料具有良好的生物相容性和生物降解性。具有磁/熱雙響應形狀記憶效應、理想的力學性能、生物相容性和可生物降解性的復合材料，在今后血管支架的研發中潛力巨大。

2.1.2 氣管支架

由于其獨特的解剖結構，外科修復受損氣管是非常復雜的，并伴有高風險，目前常采用人工氣管支架修復方法以減輕疼痛[20]。Zhao 等[21]通過形狀記憶PLA/Fe3O4復合材料的4D 打印，參考玻璃海綿結構制備了兩種高強度仿生支架材料。所開發的支架可以以臨時變形的形態植入體內，并通過暴露于交變磁場在35 s 內恢復到原來的形狀。與傳統的支架相比，生物激發支架的形狀記憶性能有助于支架的幾何形狀匹配，并且支架外壁上覆蓋著雙向螺旋狀的脊以提高支撐強度，表現出更好的支撐和固定性能。同一研究小組的Zhang 等[22]用相同的材料，參考目前臨床應用中合金支架的尺寸參數，對形狀記憶氣管支架的結構進行了優化，以S 形鉸鏈結構為基本結構單元設計了6 種不同形狀記憶氣管支架，重點測量了形狀恢復速度以及溫度變化，結果顯示，支架可以在磁場刺激下40 s 內完成形狀恢復，且最高溫度為58.7 ℃，基本符合臨床應用標準。

2.1.3 骨組織支架

骨缺損是最常見的臨床疾病之一，這意味著結構完整性的破壞。由于自體骨移植供體的緊缺以及目前生物醫學支架的生物相容性低及組織孔隙率低，具有“自適應”功能的骨組織支架備受期待。Zhang 等[23]制備了由生物相容性和可生物降解的 PLA 和 Fe3O4磁性納米粒子構成的不同長絲，并探索了由磁場觸發的具有脊椎骨形狀的4D 打印結構的記憶行為。由于磁納米粒子在交變磁場中振動并產生熱量，這為形狀變化提供了能量，打印出來的結構可以在幾秒鐘內恢復到原來的形狀。此外，在27.5 kHz 的磁場作用下，用含15% Fe3O4的 PLA/ Fe3O4復合長絲打印的骨組織支架結構成功展開。在形狀恢復過程中，支架的表面溫度均勻，約為40℃，與生理溫度接近。在此基礎上，Zhao 等[24]通過對蓮藕和細胞共連續樣結構微觀結構的觀察和分析，制備了一系列由同樣的原料構成的多孔骨組織支架，支架可以通過微創手術植入病變部位，在磁場的刺激下能夠成功地展開，自我修復骨缺損，為骨缺損的有效修復提供了一種新的方法。

2.2 房間隔缺損封堵器

心房間隔缺損是一種常見的先天性心臟病,它會使血液從左心房向右心房發生異常流動,最終導致肺部高壓和心力衰竭[25]。植入封堵裝置是治療結構性心臟病的有效方法[26]。Lin 等[27]利用3D 打印技術設計了一款啞鈴形狀的封堵器，通過在形狀記憶PLA 基體中加入Fe3O4磁性納米顆粒，可以在植入新鮮離體豬心模型后遠程磁驅動控制封堵器的展開。進一步對這種材料在磁場下的力學性能、細胞相容性、組織相容性、形狀記憶性能以及封堵器的體外可行性進行了系統地研究，實驗結果表明，在交變磁場的激發下，封堵器在25 s 內即可完成回復；優良的細胞相容性和組織相容性有利于細胞粘附和肉芽組織向封堵器內生長，從而促進快速內皮化。個性化定制的封堵器避免了因封堵器大小不適導致的殘余分流等問題，極大地提高封堵成功率, 實現精準醫療；獨特的結構設計保證了封堵器極高的展開收縮比，為介入治療提供保證。但該封堵器的轉變溫度為67℃，大大超過了人體安全溫度，有待進一步開發更低轉變溫度的材料。

2.3 智能藥物釋放系統

可降解的形狀記憶微粒在藥物釋放系統中應用愈發豐富，涌現了諸多有趣的多功能載體[28]。Vakil 等[29]制備了基于磁響應SMP 的藥物控釋系統，該聚合物具有疏水結構以作為藥物儲存庫來包埋藥物并隨后釋放疏水藥物，藥物釋放是通過激發暴露在交變磁場中的磁性納米顆粒來啟動的。通過改變SMP 和磁性納米顆粒濃度比例來控制形狀恢復率和藥物釋放的速率。該系統提供獨特的藥物釋放控制，能夠在多個時間點釋放單一藥物和/或在指定位置從同一植入物釋放兩種藥物，降低了對周圍組織/器官的潛在藥物不良反應。Cui 等[30]以殼聚糖為主要原料設計了一款智能微膠囊，通過將油酸修飾的Fe3O4磁性納米顆粒包封于微膠囊內，磁化曲線顯示具有良好的超順磁性，從理論上論證了外部磁場引導精準、靶向給藥的能力，是多刺激響應靶向遞送智能納米載體的潛在候選者，為今后的智能藥物釋放系統研發提供了參考。

3 磁響應SMP在醫學領域存在的問題與不足

目前，磁響應SMP 領域已經取得了眾多研究成果并在醫學中的諸多方面進行了初步探索[31]，但由于對磁響應SMP 的研究起步較晚，遠不及對熱、光、電響應形狀記憶復合材料的研究[32]，還面臨著磁響應材料制備困難、磁場發生器標準不統一、應用領域較少等問題。

磁性顆粒是實現材料磁響應的功能物質，但高含量的磁性顆粒在基體中分散性差，容易引發團聚，降低材料的綜合性能[33]，盡管目前已經有各種手段來改善，但仍需要一些簡單的普適化方案；目前磁性顆粒仍以Fe3O4為主，單純Fe3O4磁性較弱，響應能力的提升必須通過增加濃度來實現[34]，進一步增加了團聚度，且由于單獨的Fe3O4納米顆粒在空氣中不穩定，容易被氧化，難以直接應用，亟待開發更豐富的種類[35]，以滿足不同場景的多元化應用。目前研究中提供高頻交變磁場的設備以工業中的電磁感應加熱器為主，線圈結構較粗糙且磁場參數不統一，難以進行橫向對比，因此設備的研發也應同步進行。結合3D 個性化打印技術，磁響應SMP在各類醫用支架領域得到了廣泛探索[36]，但在其他腔內治療領域，例如，腔靜脈濾器、動脈瘤封堵器、異物抓捕器等領域未見報道，限制了在醫學中的應用，值得進一步研究。磁響應SMP 所具有的獨特的遠程非接觸控制方式，為助力精準醫療，實現個體化、微創化治療提供了新的方向。未來在血管腔內移植物[如分支支架、可轉換腔靜脈濾器（圖2）、多功能封堵器等]、膽管及泌尿系支架，以及人體其他狹窄區域的介入性治療中，有望出現越來越多SMP 的身影。

圖2 磁響應可轉換腔靜脈濾器示意圖

4 總結與展望

與傳統的醫療器件相比，由磁響應SMP 制成的器件能在植入之前可以先變形縮小，待到達靶器官后再擴展成設計好的幾何形狀，減小了手術創傷，使微創手術成為可能[37]；同時刺激磁場在生物體外，避免了對生物體的不良反應，提高了生物體的安全性。SMP 和4D打印技術的結合為產品的定制化和智能化提供了新的機遇，使個性化醫療器械的研發和微創手術有了廣闊的思路，拓寬了磁響應SMP 在生物醫學領域的應用范圍，這對提高精準醫療水平具有重要意義。由于具有對體內密閉空間遠程非接觸驅動的獨特優勢，相信隨著化學、材料科學、物理學與醫學等領域的發展和交叉融合，磁響應SMP 的應用會越來越廣泛。