螺旋斷層放射治療聯合重組人血管內皮抑制素治療不可切除且不能耐受同步放化療的Ⅲ期非小細胞肺癌

劉力華,閆茂慧,李宏奇,付之光

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤,其中80%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[1-4]。手術治療是肺癌的重要手段,早期NSCLC患者首選手術治療;對于不能手術的Ⅲ期NSCLC患者,首選同步放化療[5],中位生存時間為19個月,5年生存率僅為15%[6-8]。分子靶向治療和免疫治療提高了部分肺癌患者的療效(包括EGFR敏感型突變、PD1/PD-L1高表達患者),但有效率低于30%[9]。隨著現代立體定向放射治療技術的進步,大分割放療劑量模式顯著改善了腫瘤患者局部控制率和總生存時間[10,11]。早期NSCLC患者應用立體定向放射治療取得了與手術相似的治療結果[12-14]。螺旋斷層放射治療(Tomotherapy,TOMO)能夠在高劑量照射腫瘤區域的同時很好地保護正常組織。研究發現,以重組人血管內皮抑制素為代表的抗腫瘤血管生成治療具有改善腫瘤內部乏氧、放療增敏、提高腫瘤控制率等功效,因此重組人血管內皮抑制素聯合TOMO治療可能產生協同增效的作用[15]。本研究回顧性分析空軍特色醫學中心采用重組人血管內皮抑制素聯合TOMO治療不能手術且不可耐受同步放化療的Ⅲ期NSCLC的臨床療效、急慢性毒副反應及生存情況,為Ⅲ期NSCLC患者提供治療策略。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析2014-09至2020-01空軍特色醫學中心收治的38例NSCLC患者的臨床資料。納入標準:(1)由多學科聯合會診,判定為不可手術且不能耐受同步放化療;(2)病理分期為Ⅲ期;(3)按計劃完成TOMO治療,同時給予至少4個周期的恩度全身治療;(4)KPS評分≥60分。排除標準:(1)組織學鑒定為混合小細胞肺癌成分;(2)既往接受抗血管生成藥物后進展;(3)合并不可耐受放療、抗血管生成藥物的內科疾病。本研究經空軍特色醫學中心倫理委員會批準后實施(倫理批件編號:第2022-123-YJ01)。

1.2 治療

1.2.1 藥物治療 重組人血管內皮抑制素注射液(商品名:恩度,山東先聲麥得津生物制藥有限公司,國藥準字S20050088)于TOMO前一周采用靜脈給藥模式,劑量7.5 mg/(m2·d),至少4個周期(持續給藥14 d,間隔7 d為一個周期)。

1.2.2 螺旋斷層放射治療 (1)CT模擬定位:患者安靜狀態下仰臥位,體網固定,增強CT模擬定位,掃描范圍下頜至膈肌下3 cm,層厚和層間距均為5 mm,掃描速度5 s/層。 (2)靶區勾畫:采用Monaco軟件進行靶區和危及器官勾畫(5.11.01版,瑞典醫科達公司)。肺內腫瘤在肺窗下勾畫(窗寬1500～1700 HU,窗位-300 HU),縱隔淋巴結在縱隔窗下勾畫(窗寬300 HU,窗位60 HU)。大體靶體積(gross target volume,GTV)根據增強CT和PET/CT進行勾畫,包括原發腫瘤和短徑>1.5 cm的縱隔淋巴結。臨床靶體積(clinical target volume,CTV)為在GTV的基礎上外擴5 mm。計劃靶體積(planning target volume,PTV)為在CTV基礎上外擴5 mm。(3)照射方案:采用TOMO治療系統進行照射(美國加利福尼亞州安科瑞)。治療前均行CT驗證,用于矯正擺位誤差,隨后實施照射;照射過程中未采用呼吸門控系統,患者處于自然呼吸狀態。照射處方劑量:CTV/GTV,60/70 Gy/(15～25次),5次/周。對于正常組織和危及器官限量:主支氣管、食管和氣管受照射>55 Gy的相對體積≤30%;脊髓最大劑量<45 Gy;全肺受照射20 Gy的相對體積≤30%;心臟受照射>50 Gy的相對體積≤50%。

1.3 評價標準 聯合治療結束后3個月的隨訪評價作為近期療效和急性毒副反應結果,治療結束3個月以上的作為遠期療效和晚期毒副反應結果。復查時進行了PET/CT掃描。首次CT或PET/CT發現病灶進展的日期被記錄為進展日期。采用不良事件通用標準(common terminology criteria for adverse events,CTCAE V4.02)和放射腫瘤協作組標準(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)評價不良反應。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析,Kaplan-Meier法繪制總生存期(overall survival,OS) 和無進展生存期(progress free survival,PFS)曲線;COX風險模型進行單因素與多因素分析,Clopper和Pearson方法計算95%置信區間(CI),P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 共有38例不能接受手術且不能耐受同步放化療的Ⅲ期NSCLC患者列入本研究。38例患者中位年齡67.5歲(50～85歲)。其中男27例(71.0%),女11例(29.0%)。KPS評分低于90分的25例(47.4%),不低于90分的13例(34.2%)。病理分型中,診斷為腺癌18例(47.4%),鱗癌11例(29.0%)。解剖分型中,診斷為中心型9例(23.7%),周圍型29例(76.3%)。TNM分期中,ⅢA和ⅢB期分別為25例(65.8%)和13例(34.2%)。有吸煙史22例(57.9%),無吸煙史16例(42.1%)。既往接受過化療12例(31.6%),未接受過化療26例(68.4%)。

2.2 臨床療效 截至2022-09,本研究的中位隨訪時間[M(95% CI)]為42.6(17.2,87.4)個月(圖1A,B)。所有患者中位總生存時間和無進展生存時間[M(95%CI)]分別為37.3(11.3,85.2)個月和23.1(4.6,85.2)個月,入組患者在1、2、3年的總生存率分別為92.1%、73.4%和51.4%;無進展生存率分別為68.4%、49.7%和39.8%。1、2、3年的局部無復發生存率均為92.0%;區域無復發生存率分別為97.2%、94.4%和88.8%;而無遠處轉移生存率可分別達到73.5%、56.6%和46.0%,中位無遠處轉移生存期為25.0個月。

圖1 螺旋斷層放射治療聯合重組人血管內皮抑制素治療Ⅲ期非小細胞肺癌患者總生存率和無進展生存率

2.3 預后分析 性別、年齡、吸煙史和 TNM分期與無進展生存時間和總生存時間均相關,而體重下降僅與總生存期相關。值得注意的是,不同放療劑量模式僅與局部無復發生存時間相關(P=0.0081),但與其他方面無關(P>0.05),60～70 Gy/15次(DT0)的劑量模式下,患者可以獲得更好的預后,無復發生存期較60～70 Gy/25次(DT1)劑量模式下明顯延長(圖2)。

2.4 治療后進展 38例中有22例(57.9%)出現腫瘤進展,其中局部復發3例(13.6%),區域復發3例(13.6%),遠處轉移19例(86.4%)。3例患者同時出現了局部復發和遠處轉移。19例有遠處轉移的患者中轉移部位依次為:肺部11例(57.9%),多系統轉移9例(47.4%),肝臟7例(36.8%),腦部6例(31.6%)和骨轉移5例(26.3%)。16例(80.0%)死于肺癌,3例(15.0%)死于其他疾病,1例(5.0%)死因不明。

2.5 不良反應 治療后的急慢性毒副反應情況見表1,最常見的是肺炎、食管炎和皮疹。所有患者均未出現4和5級急性期和晚期毒副反應。

3 討 論

同步放化療是不能手術的Ⅲ期NSCLC患者標準治療手段[16],但其療效并不能令人滿意。在RTOG 0617臨床研究中,盡管放射治療總劑量提升到了74 Gy,但單次劑量仍然是傳統的2 Gy/次,其生物有效劑量只是從傳統的72～79.2 Gy提升到了88.8 Gy[17];由于同步放化療對于患者身體條件要求較高,較多患者無法耐受后續研究,導致該項劑量爬坡試驗提前終止[17]。對于不能耐受同步放化療的患者,其生存時間顯著縮短。因此,亟待探索對于該類人群的綜合治療新策略。

放射治療技術已經能夠保證高劑量照射腫瘤靶區,同時更好地保護正常組織,通過改善腫瘤的局部控制率,提升患者總生存時間。有研究顯示,放射治療生物有效劑量100～150 Gy時,腫瘤局部控制率超過91%;而生物有效劑量<100 Gy時,腫瘤局部復發率達到26.4%[18]。在筆者以往的研究中,采用體部伽馬刀治療Ⅰ/Ⅱ期NSCLC,選擇CTV/GTV為60/70 Gy/10次的處方劑量模式(BED:119 Gy),5年生存率60.3%,3年腫瘤局部控制率95%[13,14]。本研究中,得益于TOMO螺旋斷層放療系統的先進性,使中位生物有效劑量達到了94.5 Gy(89.6～102.7 Gy),這可能是本研究結果比傳統治療更為有效的重要原因。

表1 TOMO聯合重組人血管內皮抑制素治療Ⅲ期非小細胞肺癌患者不良反應情況 (n;%)

重組人血管內皮抑制素注射液(恩度)是我國自主研發的分子靶向藥物,其放療增敏機制主要包括:(1)通過調節血管內皮生長因子和抑制成纖維細胞從而促進腫瘤血管正常化,改善腫瘤組織乏氧,提升放射治療敏感性[19,20];(2)通過改變腫瘤微環境,將免疫抑制微環境逐漸轉化為積極的免疫應答活躍狀態[21]。這些機制研究給臨床上應用恩度和放射治療聯合奠定理論基礎。馬紅蓮等[22]報道,恩度可聯合同步放化療,用于治療不可手術的局部晚期NSCLC患者,取得了較好療效,中位總生存和無進展生存期分別為31.3和13.9個月,3年生存率和無進展生存率分別為45.6%和27.1%,無4～5級毒副反應。本研究中聚焦不能耐受或拒絕同步放化療患者,放療手段選用更先進的TOMO螺旋斷層放射治療,取得了更好的療效。

本研究還存在一些不足,如偏倚風險較大、樣本量有待進一步提高、未進行亞組分析等。以上不足之處有待于前瞻性隨機對照研究進一步解決。總體而言,恩度聯合TOMO用于不可手術且無法耐受同步放化療的Ⅲ期NSCLC患者的治療時,具有較好的療效及長期生存獲益,無嚴重毒副反應,值得在臨床上進一步推廣。