131I-MIBG SPECT/CT不同時間及本底在嗜鉻細胞瘤中的診斷價值比較

左睿, 劉雙, 龐華, 許璐, 田方芳

嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma,PCC)是來源于腎上腺髓質的產生兒茶酚胺的罕見神經內分泌腫瘤(80%～85%),來自腎上腺外交感神經細胞(15%～20%)則稱為副神經節瘤(paraganglioma,PGL)[1,2]。PCC診斷中最需要鑒別的疾病是皮質腺瘤(cortical adenoma,CA)。CA是腎上腺最常見的病變之一,雖高血壓、頭痛、心悸是PCC常見的臨床癥狀,但以上癥狀也可出現在CA患者中[3,4],這導致CA和PCC的鑒別診斷難度加大。另一方面,腎上腺結節較小時在CT或MRI上表現并不特異[3,5]。因此,如何盡早將PCC與CA鑒別開來是臨床診療關鍵一步[6]。

腎上腺外嗜鉻細胞瘤即PGL的診斷中,情況更為復雜,加之其轉移的可能性更大,早期診斷有助改善預后[7]。然而,形態學檢查基本上不太可能提供準確診斷[8]。患者發現全身其余部位的腫塊或結節,且患者有典型的臨床癥狀或兒茶酚胺異常升高時均需要考慮PGL可能,PGL發生遠處轉移與編碼琥珀酸脫氫酶B亞單位(succinate dehydrogenase gene subunit B,SDHB)基因突變有關[1],但其表現是否與PCC相似,是否與兒茶酚胺活性相關,目前尚不明確。

間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine,MIBG)是一種結構類似去甲腎上腺素的胍乙啶類似物,可特異性積聚在腎上腺髓質中。131I-MIBG SPECT顯像是一種功能顯像,可特異性顯示分泌兒茶酚胺功能增強的病變(如嗜鉻細胞瘤),有助于明確腎上腺結節診斷,比解剖成像更敏感[9]。除了常規的平面成像,MIBG顯像還可以進行圖像融合,對嗜鉻細胞瘤顯示出較高的診斷效能[5]。Yoshiyuki等[10]認為半定量分析較定性評估更能有效區分PCC和CA,然而半定量分析受多種因素影響,比如圖像采集時間點以及本底的選擇,故本研究擬比較在不同時間及不同本底選擇下腫瘤MIBG半定量值的診斷效能差異。此外正常腎上腺組織也可攝取MIBG,故本研究比較了所有腎上腺病灶與正常對照的MIBG攝取差異。最后,由于PGL發生遠處轉移的可能較PCC更大,為探究MIBG是否是重要的影響因素,我們比較了PGL和PCC的MIBG攝取差異。

材料與方法

1.患者特征

本研究回顧性搜集219例患者于2014年3月-2021年11月在本院核醫學科行131I-MIBG SPECT/CT顯像的相關資料,納入標準:①患者行131I-MIBG SPECT/CT時未行腎上腺手術治療;②患者在131I-MIBG SPECT/CT結束后2～5月內行手術治療;③所有病灶均取得組織病理學結果。分別搜集3組患者的年齡、性別、病程、兒茶酚胺水平、臨床癥狀等基本情況。本研究將兒茶酚胺水平與正常范圍的比較進行二值化為陽性和陰性。臨床癥狀包括頭痛、大汗、心悸,滿足一項即認為患者存在相關臨床癥狀。本研究已獲本院倫理委員會批準(2022-K166),并免除知情同意。

2.131I-MIBG SPECT/CT圖像采集

所有患者注射131I-MIBG后均采集了全身平面圖像和局部(中上腹部或涵括副神經節瘤病灶的相應部位)SPECT/CT融合圖像。患者在檢查前3 d即停用酚芐明、利血平等干擾腎上腺攝取131I-MIBG的藥物(所有患者均經醫生評估可短暫停藥),并用飽和碘化鉀溶液阻斷甲狀腺(100 mg/d,從注射示蹤劑前1 d開始,持續2 d)。檢查當天靜脈注射131I-MIBG(原子高科股份有限公司提供,放射性化學純度>95%)74～185 MBq(2～5 mCi)后,采用SPECT/CT(GE Discovery NM/CT 670型或SIEMENS Symbia T2型)設備,用高能高分辨率準直器(矩陣1024×256,能峰364 keV,窗寬20%),以10～15 cm/min的運行速度掃描全身。獲得全身平面圖像后立即行SPECT/CT顯像。SPECT采集參數:矩陣128×128,探頭旋轉360°,以60秒/幀的速度進行采集。最后在SPECT同一區域內以管電壓120 keV,電流30 mA,矩陣512×512,層厚5 mm的采集參數獲得低劑量CT圖像。經過衰減校正等后期處理獲得SPECT/CT融合圖像。

3.圖像分析

所有圖像由兩位經驗豐富的核醫學科醫師評估,他們分別對所有平面圖像進行視覺定性評估,以肝臟放射性濃度作為參考標準,病灶131I-MIBG攝取高于肝臟為陽性,低于肝臟為陰性[11]。兩位醫師最終對所有結果達成共識。

由于肝臟放射性分布不均,我們擬采取肝右后葉上段和右后葉下段兩個局限區域作為本底;另外,縱隔血池由于放射性分布均勻的特點,也被納入作為本底之一。采用腫瘤/縱隔血池放射性計數比(tumor/mediastinum,T/M)、腫瘤/肝右后葉上段放射性計數比(tumor/upper segment of right posterior lobe of liver,T/Lu)和腫瘤/肝右后葉下段放射性計數比(tumor/ lower segment of right posterior lobe of liver,T/Ll)對所有SPECT圖像(24 h、48 h)進行半定量評價,CT輔助定位。具體方法:①在病灶放射性攝取最明顯的區域,以涵括整個病灶的最小圓形區域獲得感興趣區(reign of interest,ROI)的放射性計數值。②再以同一圓形區域分別放置在縱隔血池、肝右后葉上段及肝右后葉下段,獲得本底的放射性計數值。③當病灶過大致ROI超過本底最大徑線范圍時,則以涵括縱隔血池的最小圓形為ROI,獲得病灶及本底的放射性計數值。④ROI的選取由兩位經驗豐富的核醫學科醫師共同完成,病灶和本底的放射性計數通過兩次ROI計數的平均值獲得,并計算T/M、T/Lu和T/Ll。⑤同理勾畫出正常左側腎上腺的ROI并獲得計數值及半定量指標。右側正常腎上腺因易受肝臟的生理性攝取干擾而未被選擇。

勾畫SPECT圖像后,由以上兩名醫師分析所有患者的CT圖像,測量每個病灶的最大徑、平均密度、最小密度及最大密度值,兩次測量取平均值為最終結果。

4.統計學分析

采用SPSS 26.0和MedCalc18.2.1軟件進行統計分析。連續性變量以mean±SD表示,兩組比較采用獨立樣本t檢驗,三組比較采用ANOVA,事后分析采用Dunnet’t檢驗;分類變量比較采用χ2檢驗。各數據間的相關性采用Spearman相關性分析。通過受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析,確定攝取131I-MIBG的臨界值,計算曲線下面積(95%可信區間),并計算敏感性、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值等診斷效能。聯合診斷通過logistic回歸構建多因素分析指標,再繪制多因素ROC曲線。采用Delong檢驗對不同ROC曲線進行比較,P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

219例患者中166例由于不滿足納入標準被排除,本研究共納入53例被試(男25例,女28例;平均年齡46.85歲,年齡15～78歲),包括36例PPGL(24例PCC,12例PGL),17例CA。患者的性別在PPGL和CA組間存在統計學差異,提示CA在男性患者多見,PPGL則女性患者多見。CA患者的年齡明顯小于PCC患者(P<0.01),PCC患者較CA患者有較高的兒茶酚胺水平(P<0.05)。CT及131I-MIBG SPECT相關參數在PPGL與CA間均存在統計學差異(P<0.05,圖1,表1)。

表1 患者的臨床資料和影像特征(n=53)

圖1 患者納入流程圖

PPGL為嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤,PCC嗜鉻細胞瘤,PGL副神經節瘤,CA皮質腺瘤,CT值mean為病灶的平均CT值,CT值min為病灶的最小CT值,CT值max為病灶的最大CT值,T/M為腫瘤與縱隔血池放射性計數之比,T/Lu為腫瘤與肝右后葉上段放射性計數之比,T/Ll為腫瘤與肝右后葉下段放射性計數之比。

1.不同時間(24 h、48 h)131I-MIBG SPECT/CT的比較

本研究共31名(16名PCC,7名PGL,8名CA)先后行24 h和48 h131I-MIBG SPECT/CT(包括22個正常腎上腺);PCC在不同時間(24 h、48 h)的不同參考背景中的半定量值均顯著高于CA,而PCC與PGL間的攝取差別不大(圖2)。對正常腎上腺(22個)及腎上腺病灶(24個)聯合診斷分析(T/M、T/Lu及T/Tl)后發現24 h診斷效能最高,敏感度、特異度及準確度分別為0.84、0.96和0.89,AUC為0.90(P<0.001)。

圖2 PCC、PGL、CA在不同時間131I-MIBG SPECT/CT的差異箱式圖。a) PCC、PGL、CA在24h 131I-MIBG SPECT/CT的半定量參數差異; b) PCC、PGL 、CA在48h 131I-MIBG SPECT/CT的半定量參數差異。 圖3 131I-MIBG SPECT/CT的ROC曲線分析。a) T/M、T/Lu及T/Tl區別病灶(n=41)與正常腎上腺(n=34)的ROC曲線;b) CT值mean、T/Lu及聯合指標鑒別嗜鉻細胞瘤(n=24)及皮質腺瘤(n=17)的ROC曲線。

我們比較了24名接受24 h和48 h131I-MIBG SPECT/CT的腎上腺腫瘤患者的病灶攝取差異并行聯合診斷ROC曲線分析,發現24 h的鑒別診斷價值較高,敏感度、特異度及準確度均分別為0.88、1.00和0.92,AUC為0.90(P<0.001)。

2.腎上腺病灶與正常腎上腺對131I-MIBG的攝取比較

131I-MIBG SPECT/CT的24 h半定量參數值顯示相對較高的診斷效能,故在此基礎上比較本底選擇所致的放射性攝取差異。腎上腺病灶(n=41)與縱隔血池、肝右后葉上段及肝右后葉下段的放射性計數比值均顯著高于正常腎上腺(n=34,P<0.001)。分別以2.26、1.15和1.16為臨界值,T/M、T/Lu及T/Tl區別病灶與正常腎上腺的ROC曲線及診斷性能如圖3a及表2,其中,以縱隔血池為本底的AUC及準確度更高。

表2 131I-MIBG SPECT/CT (24h)對41例腎上腺病灶的診斷效能

3.疾病組間131I-MIBG攝取半定量指標和其他特征的ROC分析

T/Lu(臨界值=1.4)鑒別PCC和CA的效能最高,敏感度、特異度及準確度分別為0.71、0.94和0.80,AUC為0.86;CT參數中以CT值mean的鑒別效能最佳,敏感度、特異度及準確度分別為0.92、0.71和0.83,AUC為0.78(圖3b、表3),聯合分析發現T/Lu及CT值mean同時運用時的鑒別診斷效能最佳, AUC為0.89。PCC及CA患者的131I-MIBG SPECT/CT如圖4。

表3 131I-MIBG SPECT/CT 對PCC(n=24)vs. CA(n=17)的鑒別效能

圖4 嗜鉻細胞瘤及皮質腺瘤的131I-MIBG SPECT/CT影像表現。a～e)嗜鉻細胞瘤患者。a～c) 24h、48h及72h的131I-MIBG平面顯像(箭); d) CT平掃示右側腎上腺占位; e) 131I-MIBG SPECT/CT示病灶放射性濃聚影(箭); f～j) 皮質腺瘤患者; f～h) 24h、48h及72h的131I-MIBG平面顯像均未見確切異常放射性攝取灶; i) CT平掃示左側腎上腺結節; j) 131I-MIBG SPECT/CT示病灶放射性攝取與肝臟相近(箭)。

PCC與PGL間僅T/M的差異有統計學意義,以2.7為臨界值時,敏感度、特異度和準確度分別為0.71、0.75和0.72,AUC為0.74。

4.131I-MIBG SPECT指標和形態學及臨床特征的相關性分析

131I-MIBG SPECT放射性計數值與病灶最大徑顯著正相關(r=0.509,P<0.01),與其他影像及臨床特征未見明顯相關性。

討 論

不同的腎上腺腫瘤在術前的醫療管理手段不一,早期的診斷十分重要[12]。腎上腺腫瘤一般較小,僅依靠解剖學影像檢查特異性低,功能成像已被證明可相對特異地被嗜鉻細胞瘤攝取,鑒別效能較高[13]。本研究比較了PCC及CA間的131I-MIBG攝取差異后發現(1)早期顯像(24 h)鑒別效能較好,延遲顯像(48 h)雖未能顯示更佳的診斷能力,但仍能提供部分有效信息;(2)以縱隔血池作為本底時診斷腎上腺病灶的能力更佳,鑒別PCC及CA則選用肝右后段上葉作為本底時的區分度更好;(3)131I-MIBG SPECT/CT的半定量分析較視覺評價診斷及鑒別效能更高,聯合SPECT及CT分析時的鑒別效能最佳。

國外一般以123I標記MIBG,123I半衰期僅有13.2 h,不適合延遲采集,故一般僅采集24 h圖像[9]。本研究選用更易獲得的131I標記MIBG,半衰期達8.04 d,需要延遲成像才能獲得最佳的靶本比。研究結果顯示48 h延遲顯像鑒別PCC及CA的效能較24 h早期顯像未見明顯差異,區別正常腎上腺和病灶及鑒別PCC和CA以24 h的診斷效能最高,由于72 h的病例數不足,是否能在72 h顯像中得到類似結論還需擴大樣本量,行進一步研究。

延遲顯像并未顯示出我們所期待的更高的準確度,這可能與131I-MIBG本身性質有關,其在同時間內能采集的計數值不到123I-MIBG的1/20,低分辨率的圖像診斷準確度相對較低[14,15]。但比較123I-MIBG顯像不同采集時間的診斷效能的既往研究[16]發現6 h和24 h定量分析的診斷效能未見明顯不同,這和我們得出的結論類似,不同掃描時間并未減少假陰性或假陽性的發生。延遲采集雖然未能提高診斷效能,但它可選擇性的應用在一些體積較小、實性成分少、出現壞死和出血及某些低分化的腫瘤病灶中,MIBG顯像在這些病灶中可能出現假陰性[17]。采集時間延長病灶對MIBG持續累積,而其余組織對MIBG的清除加快,那么延遲顯像中病灶和背景可產生更明顯的對比,可減少假陰性的發生。本研究中假陽性大部分來源于肝癌等血供豐富的惡性腫瘤,Serena等[17]認為假陽性在具有潛在神經內分泌來源的病灶中也可發現,雖然MIBG的攝取被認為具有較高特異度,但最終的診斷還需在結合臨床的基礎下判定。

本研究側重分析的另一問題是本底的選擇是否會影響半定量分析。臨床工作中一般以肝臟作為參考,視覺評價病灶的性質,當PCC較小且攝取能力較低時,視覺分析很難將其與CA區分開來,故需通過計算靶本比提高鑒別的特異度。Yoshiyuki等[10]選取肌肉和肝右葉作為本底進行研究,發現兩者在鑒別PCC和CA的診斷效能無顯著差異,這和我們研究的結果略有不同,我們選取縱隔血池和肝右后葉上段或下段作為本底,無論在各時間的各本底選擇中,正常腎上腺與病灶間及PCC和CA間的ROC曲線并未有顯著差異。但我們結果顯示在區分正常腎上腺和病灶時,縱隔血池作為本底有著相對較高的準確度和AUC,縱隔血池作為本底時的計數值較肝臟血池低,可能更利于顯示正常與病理性攝取的差異。與縱隔血池和肝右后段下葉相比,肝右后段上葉是鑒別PCC和CA的最優本底選擇,其顯示出更高的診斷效能。隨后,我們結合CT指標聯合鑒別診斷PCC和CA,獲得更高的鑒別價值,這取決于SPECT/CT融合圖像可同時顯示代謝及解剖的優勢,臨床中充分靈活運用影像顯得尤為重要。

我們還發現PGL較PCC的半定量值低,T/M有統計學差異,這可能與SDHB突變、預后不良相關[18]。131I-MIBG低攝取意味著更高的轉移率,提示陰性攝取的PGL需要更密切的定期隨訪。但我們并沒有大部分患者的基因數據,這個推測需要進一步研究。

本研究存在一些不足:首先,因血清兒茶酚胺結果來自不同實驗室,沒辦法對其進行深入分析;其次,72 h延遲顯像的納入樣本量過小,無法進行ROC分析。

131I-MIBG SPECT/CT診斷PCC時選擇縱隔血池作為本底的準確度更高,與CA鑒別時則將肝血池作為本底診斷效能更佳。131I-MIBG SPECT/CT在診斷及鑒別腎上腺疾病中有著重要地位,本底及顯像時間的選擇尤為關鍵,臨床工作中應靈活選用。