新型炎癥評分系統與胃癌延遲性術后腸麻痹的關系及預測模型構建*

方亮， 李欣， 肖丹， 余發珍， 陳偉琴， 虞黎明， 鄒鎮洪

（南昌大學第二附屬醫院， 江西 南昌 330006）

術后腸麻痹（postoperative ileus, POI）是腹部手術常見并發癥，定義為術后胃腸動力暫時性障礙，表現出惡心、嘔吐、無法進食、腹脹、疼痛，以及無排氣、排便[1]。正常或不復雜的POI 是術后不可避免的生理反應，通常在3 d 內消失，當超出預期時間時，則定義為延遲性術后腸麻痹（prolonged postoperative ileus, PPOI）[2-3]， 其發生率為3%～32%。腹部手術部位之間存在一定差異[4]，可進一步引進相關并發癥，包括持續胃腸道不適、疼痛，營養不良需要腸外營養，以及術后其他并發癥風險，致使患者術后恢復延遲。此外，PPOI 是導致術后住院時間延長和住院費用增加的重要原因[5]。一些研究試圖描述PPOI 的生理病理機制，但其是一個復雜、多因素綜合結果，如對手術反應、交感神經系統過度激活、全身內分泌和炎癥反應、細胞因子作用及圍手術期護理似乎均參與了PPOI機制[6-7]。因PPOI 治療策略有限，識別PPOI 危險因素能早期預警其發生風險已成為臨床診療的重點。此外，了解可能的危險因素有助于向患者提供咨詢，并提高醫護人員的PPOI 預防意識。

胃癌是癌癥相關死亡的第3 大常見原因，也是中國最普遍、常見的癌癥類型。臨床觀察到胃癌根治術患者PPOI 的發生率高達31.1%[8]。目前已有研究強調炎癥反應標志物在胃癌生存[9]及術后并發癥[10]中的臨床意義。然而，炎癥反應標志物與PPOI 之間的關系尚不明確。本研究旨在探討PPOI與臨床中常見易獲得的幾種炎癥反應標志物的關系。此外，本研究試圖整合炎癥反應標志物并構建一種新型炎癥評分系統，旨在更能反映機體炎癥的反應特點，提高預測PPOI 能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2021 年8 月在南昌大學第二附屬醫院行根治術的299 例胃癌患者。納入標準：①術前均經腹部CT、食管胃十二指腸鏡及活檢標本診斷為胃腺癌并符合根治術適應證[11]；②年齡＞18 歲；③未接受新輔助放化療和免疫治療；④肝腎功能正常。排除標準：①合并其他部位癌癥；②自身免疫性疾病、急性炎癥、慢性炎癥或感染炎癥及血液病；③不可控糖尿病或高血壓；④3 個月內有激素治療史；⑤精神藥物依賴或成癮；⑥臨床資料不全。最終納入胃癌患者299 例，分為訓練集199 例與驗證集100 例。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 數據收集 收集患者一般臨床資料，包括年齡、性別、體質量指數（body mass index, BMI）、美 國 麻 醉 師 協 會（American Society of Anesthesiologists, ASA）分級、 Charlson 共病指數（Charlson comorbidity index, CCI）、腫瘤大小、TNM分期、手術方式（腹腔鏡、開放）、重建方式（胃十二指腸吻合術、胃空腸吻合術、Roux-en-Y 吻合術）。炎癥反應標志物：中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio, NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet-lymphocyte ratio, PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte-monocyte ratio, LMR）及C 反應蛋白與白蛋白比值（C-reactive protein-toalbumin ratio, CAR）。

1.2.2 PPOI 定義 患者在術后第4 天或更長時間內滿足以下≥2 項標準則診斷為PPOI[12]：①惡心或嘔吐持續12 h 或更長時間無緩解；②對固體或半固體口服飲食不耐受；③持續腹脹；④24 h 或更長時間無大便和排氣；⑤腹部平片或CT 顯示腸梗阻。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 和R 4.0.2 統計學軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；用MedCalc 軟件繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型；采用“Hmisc”及“rms”等包構建Nomogram 模型并進行內部數據集校正分析、ROC 曲線分析及決策曲線分析。在驗證集中，對Nomogram 模型進行校正分析、ROC 曲線分析及決策曲線分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 訓練集、驗證集不同因素間的比較

訓練集與驗證集無PPOI 和PPOI 患者的年齡、ASA 分級、CCI、腫瘤大小、TNM 分期、手術方式、NLR、PLR、LMR 及CAR 比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 訓練集、驗證集不同因素間的比較

2.2 訓練集NLR、PLR、LMR 及CAR 的ROC 曲線分析

將表1 中訓練集數據用MedCalc 軟件繪制ROC曲線，分析結果顯示，NLR、PLR、LMR 及CAR 的敏感性分別為78.43%、86.27%、68.63%和76.47%；特異性分別為69.59%、61.49%、79.73%和73.65%。ROC 曲線下面積（area under curve, AUC）分別為0.775、0.776、0.778 和0.808；最佳截斷值分別為＞ 2.8、＞ 113.71、≤ 3.68 和＞ 0.28。見表2 和圖1。

圖1 4種炎癥反應標志物的ROC曲線

表2 訓練集NLR、PLR、LMR及CAR對胃癌患者術后發生PPOI的效能分析

2.3 胃癌患者術后PPOI發生的危險因素分析

將表1 中年齡（≤ 65 歲= 0，＞ 65 歲= 1）、ASA 分級（Ⅰ、Ⅱ = 0，Ⅲ、Ⅳ = 1）、CCI（0 = 0，1 = 1，2 = 2）、腫瘤大小（≤ 5 cm = 0，＞ 5 cm = 1）、TNM 分期（Ⅰ、Ⅱ =0， Ⅲ、Ⅳ = 1）、手術方式（腹腔鏡= 0，開放= 1）、NLR（≤ 2.8 = 0，＞ 2.8 = 1）、PLR（≤ 113.71 =0， ＞113.71 = 1）、LMR（＞ 3.68 = 0，≤ 3.68 = 1）及CAR（≤ 0.28 = 0，＞ 0.28 = 1）作為自變量，以胃癌患者術后PPOI 為因變量，進行多因素Logistic 回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。結果顯示：年齡≥ 65 歲[=4.102（95% CI：1.042，16.149）]、ASA 分級Ⅲ、Ⅳ級[=3.061（95% CI：0.885，10.586）]、TNM 分期Ⅲ、Ⅳ期[=3.825（95% CI：2.698，6.033）]、開放式手術[=4.063（95% CI：3.263，8.268）]、NLR≥2.67[=2.171（95% CI：1.368，3.445）]及CAR≥0.28[=1.028（95% CI：1.011，1.046）]是胃癌患者術后PPOI 發生的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響胃癌患者術后PPOI發生的多因素Logistic回歸分析參數

2.4 新型炎癥評分系統構建及危險因素分析

根據NLR 及CAR 的截斷值，構建NLR-CAR 評分（NLR-CAR score, NLR-CARs），評分標準：0分，不滿足NLR ＞ 2.8、CAR ＞ 0.28；1 分，滿足NLR ＞ 2.8、CAR ＞0.28 其中的1 個標準；2 分，同時滿足NLR ＞2.8、CAR ＞ 0.28。Logistic 回歸分析結果顯示，NLR-CARs是胃癌患者PPOI 發生的獨立危險因素（P＜0.05）。見表4。

表4 基于NLR-CARs的多因素Logistic回歸分析參數

2.5 基于NGS 構建胃癌患者PPOI 的Nomogram預測模型

根據表3結果，基于每個變量回歸系數，構建胃癌患者PPOI發生風險的Nomogram預測模型。見圖2。

圖2 基于NLR-CARs構建胃癌患者發生PPOI發生風險的Nomogram模型

2.6 Nomogram模型校正曲線及決策曲線分析

訓練組校正曲線分析顯示一致性指數（concordance index, C-index）為0.892，ROC 曲線分析結果顯示AUC 為0.889，當預測PPOI 發生風險閾值＞ 0.185 時，Nomogram 預測模型提供顯著的臨床凈收益且收益程度均高于其他臨床指標。驗證組校正曲線分析顯示C-index 為0.817，ROC 曲線分析結果顯示AUC 為0.806，當預測PPOI 發生風險閾值＞0.056 時，Nomogram 預測模型提供顯著的臨床凈收益且收益程度均高于其他臨床指標。見圖3～5。

圖3 基于內外部數據集的Nomogram模型校正曲線

圖4 基于內外部數據集的Nomogram模型ROC曲線

圖5 基于內外部數據集的Nomogram模型DCA曲線

3 討論

本研究共診斷83 例（27.8%）PPOI，與既往報道結果相似[4，8]。臨床研究強調常用的炎癥反應標志物可以準確預測術后并發癥，在臨床中具有獨特預后價值[9-10]。本研究首次探討胃癌PPOI 發生風險與NLR、PLR、LMR 及CAR 4 種炎癥反應標志物之間關系。首先，本研究證實術前NLR、CAR 是胃癌PPOI 發生的獨立危險因素；隨后，將NLR、CAR進行整合，創建一種新型炎癥評分NLR-CARs 并證實與胃癌PPOI 發生風險獨立相關。據所知，這是第一個關于NLR-CARs 在胃癌患者PPOI 中的臨床價值研究。由于PPOI 治療策略有限，預防是臨床重點。因此，這項研究基于NLR-CARs 構建一種Nomogram 模型，通過內部數據集及外部數據集證實該預測模型能有效預測PPOI 發生風險。因此，這項研究為醫護在評估胃癌根治術患者PPOI 風險時提供了切實可行的工具，并有助于識別高危患者。

腫瘤組織中存在大量的炎癥細胞，至今，在對慢性萎縮性胃炎和幽門螺桿菌感染的研究中發現，胃癌是由慢性炎癥引起的癌癥之一[13]。因此，很多學者觀察到胃癌患者機體炎癥反應程度越高，表現出的預后越差，強調機體炎癥反應在臨床具有重要意義[10，14]。機體促炎機制和抗炎機制間的失衡會增加PPOI 易感性及嚴重程度和持續時間。已初步觀察到機體炎癥反應對其起著關鍵作用，過程包括多種免疫、炎癥細胞（巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、單核細胞、中性粒細胞）參與，以及腸道內微生物群變化并伴有細菌過度生長和移位，由此產生炎癥反應導致胃腸道功能障礙[15]。因此，術前高炎癥反應患者可能屬于PPOI 高發群體。與預期結果一致，本研究發現NLR ≥ 2.67 及CAR ≥0.28 是胃癌患者術后PPOI 發生的獨立危險因素，術前高炎癥反應水平，預示高PPOI 發生風險。以NLR 升高為特征的癌癥相關炎癥，通過調節性T 細胞和趨化因子分泌導致機體免疫功能下降；此外，肌層巨噬細胞會對腸腔細菌感染會做出一定調節，并與腸神經元相互作用調節胃腸運動[16]。當巨噬細胞被激活，會大量釋放中性粒細胞，導致肌層收縮減少和腸道傳輸延遲；而且為應對手術創傷應激反應，中性粒細胞會釋放超氧陰離子，導致胃黏膜損傷[17]。淋巴細胞作為非特異性和適應性免疫反應的重要組成部分，大量富集在胃屏障表面，作為抵御潛在入侵微生物的第一道防線，并建立宿主-微生物相互平衡作用，若平衡失調則會損害胃腸道蠕動功能[18]。CRP 是與炎癥反應、感染和組織壞死相關的血漿蛋白之一，由肝臟產生，并由細胞因子白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 及白細胞介素-1 刺激產生。這些細胞因子在POI 的發生機制中起著重要促進作用[19-21]。其中，中性粒細胞也可以通過激活促IL-1 來加重機體炎癥反應[22]。血清白蛋白反應機體營養狀況，由于食欲降低、肝功能減弱和胃腸道出血，常在胃癌患者中觀察到低白蛋白血癥。此外，術前白蛋白水平低常與較高術后并發癥發生率相關[23]，也導致細胞外液充滿組織間隙，引起胃壁水腫[24]。重要的是，以術前NLR 及CAR 升高為特征的癌癥相關炎癥患者可能會對手術創傷及胃腸道操作誘導的免疫產生異常反應，可能導致免疫系統受損，這些患者PPOI 風險顯著升高[25]。因此，本研究結果強調NLR 和CAR在識別胃癌PPOI 發生風險上具有重要臨床價值。本研究中也發現年齡＞ 65 歲、ASA 分級Ⅲ、Ⅳ級、TNM 分期Ⅲ、Ⅳ期及開放式手術與胃癌PPOI 發生相關。這與HUANG 等[26]及LIANG 等[27]報道一致。老年及ASA 分級越高患者通常腸道蠕動功能減弱，術后恢復需要更多時間。腫瘤晚期患者全身炎癥反應較重且對手術誘導的炎癥反應敏感性增強，同時伴隨手術難度高、時間長，PPOI 發生風險升高。較小手術切口和溫和的腸道操作與減少手術創傷、炎癥和胃腸道功能障礙之間存在關聯。

本研究構建一種新型炎癥評分系統NLRNLRs，結果證實該評分與PPOI 發生風險顯著相關。NLR-NLRs 的整合可以充分反映術前NLR 及CAR 升高為特征的癌癥相關炎癥患者機體炎癥反應水平，從多種免疫反應途徑，也包括營養狀態來揭示患者免疫受損程度。近年來，Nomogram 因可以計算單個患者不良預后的發生風險，被廣泛運用于臨床[28]。這項研究基于NLR-NLRs 結合其他已被證實的危險指標，構建一種新型的預測胃癌PPOI 發生風險的Nomogram 模型。內部數據集驗證結果顯示：C-index 為0.892，AUC 為0.889 且能提供顯著的臨床凈收益。這項研究最大優勢采用外部數據集對Nomogram 模型進行驗證，與內部數據集驗證結果一致，C-index 為0.817，AUC 為0.806且能提供顯著的臨床凈收益且收益程度均高于其他臨床指標。一般來說，AUC ＜0.5 表示預測效能無意義，0.7～0.8 可接受，0.8～0.9 優秀，＞0.9 極為突出。該結果強調Nomogram 模型在預測胃癌PPOI風險中具有較強能力。據知，這是首次以NLRNLRs 構建預測胃癌患者PPOI 的Nomogram 模型研究，用于風險評估、改善患者和醫生之間溝通及臨床決策具有重要意義。如果患者PPOI 風險估計值較高，醫生和護士可以采取適當干預措施來提前進行預警和預防性治療，包括術前飲食干預，盡可能采用腹腔鏡手術，術后盡早進行鼻胃管減壓等。這項研究主要發現術前機體炎癥反應與PPOI 關系，因此試圖降低機體炎癥反應，則能達到降低PPOI 風險的效果。可以在術前給予高風險患者大建中湯[29]或者非甾體抗炎藥[30]

本研究作為一項單中心研究，不可避免導致入組患者數量較少；PPOI 危險臨床指標不可能局限于本研究所納入的臨床指標，未來將會繼續深入研究，完善模型；Nomogram 模型普遍適用性尚未得到其他醫療機構的驗證，進一步臨床使用還需要多中心研究來支持。

綜上所述，本研究發現NLR-CARs 與胃癌患者PPOI 的發生顯著相關。 基于NLR-CARs 的Nomogram 模型可以作為一種重要預警策略，術前識別高危PPOI 患者，為醫護人員采取適當干預措施提供理論依據。