乳腺癌化療患者核素門控心肌灌注紋理特征及其對心肌損害的早期預(yù)測價值

巴雅,劉立水,祖拉亞提·庫爾班,謝彬,娜姿·伊力哈木,姚娟

蒽環(huán)類藥物組成的化療方案是乳腺癌綜合治療的主要手段之一,該類藥物的心臟毒性也是目前臨床研究的熱點問題。研究表明[1],在乳腺癌的治療過程中,與非蒽環(huán)類藥物相比,蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性風(fēng)險可增加5.4倍,由此導(dǎo)致心因性死亡風(fēng)險增加5倍。蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性反應(yīng)多數(shù)情況下在用藥1年內(nèi)產(chǎn)生,早期評估蒽環(huán)類藥物對心肌的損害對于指導(dǎo)臨床調(diào)整治療方案具有重要意義。目前業(yè)內(nèi)缺乏針對蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致急性或亞急性心臟毒性反應(yīng)的早期可靠數(shù)據(jù)。近年來研究表明[2-3],核素門控心肌灌注成像(gated myocardial perfusion imaging,GMPI)能夠通過測定乳腺癌患者化療前后心肌細胞及心臟各項指標(biāo)的變化參數(shù)來分析藥物對心臟的毒性反應(yīng)。但這些指標(biāo)多用于化療后的隨訪,對于早期預(yù)警存在局限性。紋理分析(texture analysis,TA)是一種通過提取特定組織的掃描圖像獲得特征性數(shù)據(jù)并進行分析的圖像后處理方式,被廣泛應(yīng)用于腫瘤的診斷、鑒別診斷中[4]。近年來紋理分析也逐漸用于心肌損害的評估領(lǐng)域,用于預(yù)警急性、亞急性心肌梗死[5]。為了分析GMPI技術(shù)和紋理分析獲得的數(shù)據(jù)是否可以用于乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療后心肌損害的早期評估,筆者進行了此項研究,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2021年1月—2022年2月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科接受蒽環(huán)類藥物規(guī)律化療的乳腺癌患者122例(隨訪1年,失訪7例),均為女性,年齡(45.71±9.72)歲。依據(jù)有無心臟毒性分為心肌損害組(n=35)和無心肌損害組(n=80)。2組患者的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(K202112-12),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 無心肌損害組與心肌損害組乳腺癌患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①乳腺癌患者均符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn);②TNM分期為ⅡA～ⅢB期;③接受至少6個周期的含蒽環(huán)類藥物的化療方案;④年齡18～65歲;⑤臨床資料完整; (2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤病史;②存在心功能不全或器質(zhì)性心臟病者;③既往接受過蒽環(huán)類藥物治療者;④無法堅持隨訪者。

1.3 治療方法 患者在行乳腺癌根治術(shù)后接受ACT方案化療:多柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司)60 mg/m2靜脈滴注,第1天+環(huán)磷酰胺(山西振東泰盛制藥有限公司)600 mg/m2靜脈滴注,第1天,序貫治療多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)100 mg/m2靜脈滴注,第1天。21 d為1個療程,連續(xù)6個療程。

1.4 觀測指標(biāo)與方法

1.4.1 心功能指標(biāo)檢測:于化療1療程后以彩色多普勒超聲檢測儀(飛利浦HD7)、S5-1探頭,頻率5 Hz,檢測左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、左室長軸切面測量左房內(nèi)徑(left atrial diameter,LAD)、主動脈內(nèi)徑(aortic inner diameter,AO)和左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)。

1.4.2 SPECT檢測:檢查前囑患者空腹6～12 h,仰臥位,通過肘靜脈注入800 MBq顯像劑(上?？菩泪t(yī)藥有限公司);采用雙探頭單光子發(fā)射計算機化斷層顯像(SPECT)儀(Siemens 公司,德國,型號 Symbia T16)進行檢測,具體參數(shù)如下:矩陣128×128,平行孔低能高分辨準(zhǔn)直器,速度53 s/幀,8幀/心動周期;迭代法獲取心臟水平、垂直、矢狀位CT圖像;通過門控SPECT分析重建后的斷層圖像;獲取指標(biāo):高峰充盈率(peak filling rate,PFR)、相位標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation,SD)、熵、相位直方圖帶寬(band width,BW)指標(biāo);每項指標(biāo)檢測均由2名主治醫(yī)生職稱以上的核醫(yī)學(xué)醫(yī)生共同評估。

1.4.3 紋理分析:采用軟件ITK-SNAP勾畫左心室舒張末期心肌圖像,感興趣區(qū)域包括左心室心肌中層、心內(nèi)膜、心外膜;在Pyradiomics軟件上選取40個心肌紋理特征,其中包含5個一階統(tǒng)計量和9個灰度共生矩陣特征。

1.4.4 隨訪情況:按照歐洲心臟協(xié)會關(guān)于心臟毒性指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)[7]進行評估,心肌損害包括以下任意一條:(1)LVEF水平較前次水平下降>10%;(2)肌鈣蛋白(cTnT)>0.03 μg/L;(3)心電圖出現(xiàn)明顯的特征性改變。心肌損害的評價時間點為每次化療周期結(jié)束后,整個化療周期結(jié)束后每3個月進行一次門診隨訪,復(fù)查心臟彩色超聲、心電圖、肌鈣蛋白。隨訪時間截至2023年3月31日。

2 結(jié) 果

2.1 2組心功能比較 化療1療程后,2組心功能指標(biāo)LVEF、LVEDV、LVESV、LAD、AO比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 無心肌損害組與心肌損害組乳腺癌患者心功能比較

2.2 2組SPECT指標(biāo)比較 化療1療程后,心肌損害組SPECT指標(biāo)中的SD、BW高于無心肌損害組(P<0.05),PFR(EDV/s)、熵比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 無心肌損害組與心肌損害組乳腺癌患者SPECT指標(biāo)比較

2.3 2組心肌紋理分析特征比較 紋理分析中心肌損害組Energy、Total energy、Contrast值高于無心肌損害組(P<0.01),其余項目比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 無心肌損害組與心肌損害組乳腺癌患者心肌紋理分析特征比較

2.4 乳腺癌化療后心肌損害的相關(guān)因素分析 以乳腺癌化療后心肌損害為因變量,以上述結(jié)果中P<0.05項目為自變量,進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,SD、BW、Energy、Contrast升高為乳腺癌化療后心肌損害危險因素(P<0.05),見表5。

表5 Logistic回歸分析乳腺癌化療后心肌損害的相關(guān)因素

2.5 乳腺癌化療后心肌損害的列線圖模型構(gòu)建 以影響因素構(gòu)建乳腺癌化療后心肌損害早期預(yù)測的列線圖模型,總分0～180分,對應(yīng)發(fā)生心肌損害的概率為0.05～0.99。經(jīng)過計算得出C-指數(shù)為0.915(95%CI0.889～0.984),且模型校準(zhǔn)曲線與理想曲線接近,見圖1、2。

圖1 評估心肌損害的列線圖模型

圖2 列線圖模型的內(nèi)部校正曲線

2.6 列線圖模型早期預(yù)測乳腺癌化療后心肌損害效能分析 ROC曲線分析顯示,列線圖模型在早期預(yù)測乳腺癌化療后心肌損害的曲線下面積(AUC)為0.924,敏感度為0.886,特異度為0.838,見圖3。

圖3 列線圖模型早期預(yù)測乳腺癌化療后心肌損害效能的ROC曲線

3 討 論

蒽環(huán)類化療藥物是目前乳腺癌術(shù)后輔助化療的主要藥物。蒽環(huán)類藥物在體內(nèi)的作用機制是通過阻止癌細胞mRNA合成、抑制DNA復(fù)制,達到阻止腫瘤細胞分裂、增殖的目的。目前蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟損傷的機制尚不明確,研究表明[8],蒽環(huán)類藥物在體內(nèi)通過非酶途徑與心肌細胞內(nèi)的磷脂產(chǎn)生具有高親和力的蒽環(huán)—鐵螯合物,導(dǎo)致心肌細胞損傷。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性被認為是不可逆的,且這種心肌損傷往往呈現(xiàn)進展性[9],嚴重影響患者的生命安全。早期識別蒽環(huán)類藥物對心肌細胞的毒性作用,針對性地應(yīng)用保護心肌藥物,對于改善患者預(yù)后意義重大。目前臨床上早期評估蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心肌損害的方式不多,也缺乏特異性。有研究指出[10],GMPI在早期評估心肌損害方面具有較高的敏感度和準(zhǔn)確度。GMPI指標(biāo)能夠通過監(jiān)測左心室收縮舒張的同步性達到比超聲心動圖指標(biāo)更早的提示心肌損害。最近有研究表明[11],紋理分析在鑒別心臟CT圖像中的正常心肌和梗死灶心肌方面具有良好的可行性和鑒別力。蒽環(huán)類化療藥物導(dǎo)致的心臟毒性早期可能無法通過評估心臟功能或組織學(xué)肉眼改變來識別,這種細微的心肌細胞組織學(xué)變化可通過高通量放射組學(xué)特征來發(fā)現(xiàn)[12],紋理分析就是一種分析這種組織學(xué)特征的手段。

本結(jié)果顯示,心肌損害組SPECT指標(biāo)中的SD、BW高于無心肌損害組,紋理分析指標(biāo)Energy、Total energy、contrast值高于無心肌損害組,經(jīng)過多因素Logistic回歸分析顯示,SD、BW、Energy、Contrast與乳腺癌化療后心肌損害獨立相關(guān);研究表明[13],BW表示95%范圍的左心室相位分布,SD則代表相位分布角度的標(biāo)準(zhǔn)差,這2個指標(biāo)代表了左心室收縮同步性,數(shù)值越小說明收縮同步性越好,相反則越差。相關(guān)研究表明[14],在擴張性心肌病患者中,左心室的BW和SD值顯著增大。受損害的心肌細胞會出現(xiàn)平滑肌等纖維組織增生,心肌灰度減低、密度不均勻,內(nèi)部紋理變化無規(guī)律,在紋理分析上體現(xiàn)為反差(Contrast)增大。相關(guān)研究表明[15],不穩(wěn)定性心絞痛或者急性心肌梗死早期受損心肌通過紋理分析可發(fā)現(xiàn)這種反差增大。同樣利用MR進行紋理分析急性缺血性腦卒中的腦組織也會發(fā)現(xiàn),對于缺血半暗帶的腦組織這種反差也會增大[16]。Energy代表能量,動物模型顯示[17],Energy值與心肌纖維化程度相關(guān)。一項研究健康人群心肌MR紋理分析發(fā)現(xiàn)[18],年齡越大,心肌組織的Energy值越大,該研究指出隨著年齡的增加,心肌細胞的三酰甘油含量增加,心肌逐漸出現(xiàn)彌漫性纖維化。

通過Logistic回歸分析得出的獨立相關(guān)因素建立列線圖模型,ROC曲線分析顯示,列線圖模型在早期預(yù)測乳腺癌化療后心肌損害的AUC為0.924,敏感度為0.886,特異度為0.838。這就為臨床早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物化療所致的心肌損害提供了科學(xué)參考依據(jù),為早期應(yīng)用保護心肌藥物提供了科學(xué)證據(jù)。TA作為一種計算方法能夠提取信息并量化相鄰元素中的不均勻性,以及評估肉眼無法辨別的細微結(jié)構(gòu)變化。以往TA主要用于預(yù)測腫瘤進展、評估治療反應(yīng)和預(yù)后[19]。國外有研究表明[20],基于心肌18F-FDG的TA不僅可用于診斷心肌纖維化,而且在預(yù)測心肌纖維化的主要不良心血管事件時,除了傳統(tǒng)的18F-FDG參數(shù)外,還增加了預(yù)后價值。此外,TA不僅應(yīng)用于缺血性心肌病的研究,而且也應(yīng)用于非缺血性心肌病。近年來,許多研究在心臟病管理中使用SPECT紋理分析已經(jīng)取得了一定的成果[21-22]。國外有研究證實[23],SPECT/CT的TA在不同的圖像采集和重建方案中具有良好的重復(fù)性和再現(xiàn)性。

綜上所述,通過早期核素門控成像心肌灌注紋理特征能夠預(yù)測乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療后心肌損害,對于指導(dǎo)臨床早期進行心肌保護,調(diào)整治療方案具有重要意義。但本研究限于樣本量較少,這對在臨床上廣泛推廣是不利的,后期還需要增大樣本量進一步增加本研究的可信性;另外,TA的定量可能受到部分體積的影響,沒有測量區(qū)域壁厚的差異,以與TA進行比較/相關(guān)性分析,后期還需在這一方面加以研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

巴雅:研究設(shè)計、資料收集、論文撰寫;劉立水:數(shù)據(jù)統(tǒng)計;祖拉亞提·庫爾班、謝彬:論文撰寫;娜姿·伊力哈木:病歷資料收集整理;姚娟:論文審核,整體邏輯框架修訂