基于數據挖掘探討“脾不散精”治療癡呆方藥的規律

趙凌霄,呂 紅,呼興華,許建秦,李 玲

癡呆(dementia)指認知功能的獲得性損害,包括注意、執行、學習和記憶、語言、視覺空間功能和社會功能認知損害等,其程度足以影響病人的日常生活和社會交往,是一種以認知損害為特征的臨床綜合征[1]。現代中醫范疇內的癡呆是由髓減腦消、神機失用導致的神志異常疾病,以呆傻愚笨、智能低下、善忘等為主要臨床表現,包括阿爾茨海默病、血管性癡呆等[2]。盡管歷代中醫醫家大多以心腎為主論治癡呆,但是現代醫家在傳統認識基礎上及臨床實踐中以脾為主論治癡呆,注重益氣開竅而多獲良效,而“脾不散精”是以脾為主論治癡呆的核心所在。中醫傳承計算平臺由中國中醫科學院中藥研究所提供,廣泛應用于醫案的整理分析、方藥的規律總結、名老中醫經驗的傳承等[3]。本研究利用中醫傳承計算平臺(V3.0),探討近10年基于“脾不散精”理論治療癡呆的中醫內涵及方藥組成規律,以期為癡呆的臨床診治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫,以“脾”“癡呆”為檢索主題詞,以“主題”為檢索項,匹配為“模糊”;檢索時限為2010年1月1日—2021年1月1日。

1.2 納入與排除標準

納入標準:選擇中醫、中西醫結合治療癡呆癥與脾的文獻;包含從脾論治、脾不散精與癡呆進行論治的文獻;含方藥、證型、治法的文獻。排除標準:組方不完整、無劑量的文獻;方藥劑型為膠囊、膏方的文獻;少數民族醫藥論治的文獻;重復出現的方藥。

1.3 數據錄入及規范

參考2020年版《中華人民共和國藥典》[4]對中藥名稱進行規范,如“枸杞”統一為“枸杞子”,“丹皮”統一為“牡丹皮”,“熟地”統一為“熟地黃”,“炙甘草”“生甘草”統一為“甘草”,“廣陳皮”統一為“陳皮”,“仙靈脾”統一為“淫羊藿”等。參考《中醫神志病臨床診療指南》[5]對辨證、治法進行規范。

1.4 統計學處理

借助中醫傳承計算平臺(V3.0)軟件對醫案數據進行統計和功能分析。

2 結 果

2.1 文獻及藥物篩選結果

共檢索獲得相關文獻886篇,整理后獲得方藥50首,包含中藥125味。

2.2 四氣、五味、歸經統計

通過“統計分析”模塊獲得藥物的四氣、五味分布以溫性、甘味居多;藥物的歸經分布以脾經、心經、肝經、腎經居多。詳見圖1～圖3。

圖1 藥物四氣分布雷達圖

圖2 藥物五味分布雷達圖

圖3 藥物歸經分布雷達圖

2.3 辨證證型、治則治法統計

通過“證候統計”“治則治法”模塊獲得辨證證型頻率分布排名前5位的辨證證型頻率分布、治則治法頻率分布特征。詳見圖4、圖5。

圖4 辨證證型頻率分布圖

圖5 治則治法頻率分布圖

2.4 方劑分析

通過“方劑分析”模塊獲得使用頻次≥10次的藥物有17味,其中,使用頻率排名前3位的為石菖蒲、白術、黃芪(見表1)。設定支持度為10,置信度為0.9,獲得56組藥對和藥物組合,包含藥物13味(見表2)。

表1 使用頻次≥10次的藥物

表2 56組藥對和藥物組合

2.5 關聯規則分析及可視化網絡

通過“關聯規則”模塊獲得12條關聯規則(見表3)和網絡拓撲圖(見圖6),其中,核心藥物關系由白術、茯苓、當歸、石菖蒲、黃芪、黨參等所組成。

表3 藥物組合的關聯規則(置信度≥0.9)

圖6 藥物關系網絡拓撲圖

2.6 聚類分析

通過“關聯規則”模塊,聚類個數設定為“3”,獲得使用K均值聚類的核心組合及方劑聚類分析圖。詳見表4、圖7、圖8。

表4 聚類分析核心組合

圖7 Kmeans算法+聚類方劑聚類分析

圖8 Kmeans算法+回歸模擬方劑聚類分析

3 討 論

3.1 中醫基于“脾不散精”對癡呆的認識

3.1.1 從衰老的角度論脾與癡呆的關系

癡呆是一種進行性衰老性疾病,是在衰老的病理性基礎上發生的,而脾胃虛衰在病理性衰老的過程中發揮著重要作用。研究表明,年齡的增長和衰老的進展是癡呆發病的重要因素,在70～80歲的人群中,當年齡>85歲,年齡每增加5歲,癡呆的患病率提升2倍,85歲以上人群的患病率為30%[6-7]。《素問·玉機真臟論篇》曰:“脾為孤臟,中央土以灌四傍。”揭示了脾居軀體的中央位置,具有灌溉營養周身的生理功能。《圣濟總錄》曰:“按土為萬物之母,在人臟腑,則從脾胃應之。故萬物非土不生,人身五臟六腑非脾胃不養。”即脾為后天之本,運化五谷精微,化生氣血,滋養五臟,亦為五臟之本。若脾失健運,胃氣不足,水谷精微失于運化,一是氣血生化失源,影響生精化髓,充養腦府;二是脾虛胃弱,津液疏行,水濕不運,凝聚為痰飲濕濁,脾主統血攝血,脾虛或血虛、血瘀,或血逸脈外,均與脾胃之升清降濁失常有關,則痰飲、濕濁、瘀血不循常道,阻于腦竅心脈;三是氣血化生不足,臟腑失養,會進一步加劇人體病理性衰老的進程。

脾腎與衰老的關系尤為密切。腎為先天之本,主生長、發育和生殖,腎之精氣的充盈與否,與人的生長、發育、衰老密切相關。脾腎之間,先天后天之間相互滋養為用,生命早期的胚胎階段,來源于生殖之精的先天之精是人體主要的發育生長的源動力,出生之后亦是生長生殖的物質基礎,推動資助后天之精的化生,之后則需要脾胃運化的后天之精不斷充養,進而化生腎氣腎精,主人體的生、長、老、壯、已的生命過程,腎氣腎精的進一步充盛而生化腦髓,即腦由髓聚而成。脾胃運化的先天之精充沛,腎氣腎精充足,人體的生長發育過程得以正常進行,髓海得養,腦發育健全,則能善記憶,生神智。反之,若后天之精無法充養資助先天之精,在生理性衰老的過程中,首先會出現腎氣不足,腎氣不足影響脾氣虛,脾氣虛會進一步加劇腎氣虛,二者形成惡性循環,脾健運失職、氣不攝血,從而氣血虧虛,痰瘀阻絡,加劇病理性衰老的進程,進而臟腑虛衰,髓虧腦空,痰濁、瘀血阻塞腦竅,則發于善忘,反應遲鈍,智能低下等癥。脾胃虛衰是病理性衰老中導致癡呆發生以及進展的重要因素,對于癡呆的防治應當以脾胃為切入進行探討。

3.1.2 從“脾藏智”的角度論脾與癡呆的關系

現代中醫將癡呆歸屬于神志病,中醫將神分為魂、神、意、魄、志,分別歸藏于五臟,如《素問·宣明五氣篇》所言:“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,腎藏志,是謂五臟所藏。”《難經》進一步豐富為“五臟藏七神”理論并最早提出了“脾藏智”的理論,如《難經·三十四難》曰:“五臟有七神,各何所主也?然:臟者,人之神氣所舍藏也,故肝藏魂,肺藏魄,心藏神,脾藏意與智,腎藏精與志也。” “智”為“智慧、聰明、聰敏”之意。智是神志活動的綜合體現,其產生與五臟神志密切相關。尤其是脾在智的產生和活動中有著重要的作用。呂凌等[8]對“脾藏智”進行了朔源考證,“脾藏智”萌芽孕育于《黃帝內經》,首次提出于《難經·三十四難》,發展于《華氏中藏經》,明確提出于《本草綱目》,豐富于明清時代,如明代醫家張世賢的“五臟七神圖”直觀地表現了“智為脾所藏”的關系;明代薛己在《保嬰撮要·變蒸》“至二百八十八日九變,生己屬足太陰經,脾藏意與智”對其進行闡述;清代張志聰在《黃帝內經靈樞集注·熱病》指出脾胃為外邪所傷可引起神智改變;清代羅美在《古今名醫方論·歸脾湯》強調了“脾藏智”的重要性以及與心藏神的統一性等,得出脾之健運強盛與智之聰睿敏捷密切相關的結論。由此可見,歷代醫家早已對“脾藏智”有著充分的認識和深刻的理解。

“脾藏智”是脾的基礎生理功能、生理特性及其派生的更高的神志活動集中體現,中醫認為氣血是構成人體基本的物質,神志是氣血所化、臟腑所藏的更高級的生命活動。脾藏營舍意,主思,營為營氣、營養、營運之義;意為意識、回憶之義;思為思慮、思考之義,其關系為脾運化水谷以生營氣、精微并營運營氣、精微以養意。思是在脾發揮氣機樞紐作用激發、調節、推動應對外界刺激下所產生的內在心理變化,主要表現為思慮、思考。意與思是智形成過程中的重要環節,脾藏營、舍意、主思是“脾藏智”的基礎,也是“脾藏智”的重要體現。脾藏營、營舍意主要體現了脾化生、輸布精微、營氣以“營”養“意”的生理,是脾主神志的物質基礎[9]。脾主思體現了脾是氣機樞紐,在外界的作用下應激產生內在的心理情志變化,是脾所主神志的內在機制。脾主智主要體現在營有所藏、意有所舍、思有所主的基礎上,認識、記憶、覺察、分析、判斷等思維功能正常敏銳是脾主神志的最高要求[10]。脾之運化、統血失常、氣機樞紐失常,“脾藏意”情志異常均可致使氣虧血虛,或水停為痰,或血滯為瘀,或蘊積成毒,上蒙清竅,使心神失養、腦髓失榮,導致癡呆[11]。癡呆、癲狂等神志病可從脾論治。

3.1.3 “脾不散精”與癡呆的關系

“脾氣散精”首見于《素問·經脈別論篇》:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺。” 闡述了水谷的納、化、運,精微轉輸至全身的過程,氣血生化充盛,人體生理活動正常,才能不斷提供足夠的營養物質,使思維意識活躍。在病理狀態下,各種病理因素損傷脾胃,不僅影響到脾的健運,運化功能失常,不能運化水谷精微布散周身,轉輸和散精功能減退,而且脾胃之氣機樞紐功能也受影響,不能升清降濁,此時在機體內,即使水谷化為精微,也不能轉運至臟腑,從而使其滋養不敷,即謂“脾不散精”[12]。“脾不散精”不僅意味著脾運化不及,同時脾胃氣機樞紐的作用失靈,脾升清不足,胃氣虛弱,升降功能失調,清者不升,濁者不降,腦竅阻滯失養而失于通利清靈。梁海凌[13]認為脾腦存在密切相關性,腦腸肽和腦-腸軸是脾(腸)、腦相關的物質基礎與重要環節,神志疾病從脾論治是有效的方法和途徑。黃薰瑩等[14]從香入脾及脾藏意探討論治癡呆、癲癇等神志病;郭徵藝等[15]以“脾不及”為切入點,法以益氣開竅,也為從脾論治癡呆提供了理論依據及臨床思路。隨著當代醫家對脾臟象研究的不斷深入,“脾不散精”不僅廣泛應用于糖尿病防治的研究中,“脾不散精”在對癡呆、癲癇等神志病的研究中也越來越獲得重視[16]。

綜上所述,脾不僅與衰老密切相關,“脾藏智”理論也有著悠久的研究歷史與充足的理論依據,結合歷代醫家對脾臟象理論的研究與脾的生理功能以及生理特性而言,“脾不散精”正是二者核心關鍵所在。基于“脾不散精”從脾論治以益氣開竅法防治癡呆,古代醫家早已注重此法的應用,如《備急千金要方·卷十四》之開心散、菖蒲益智丸,《圣濟總錄·補益門》之遠志散,《古今醫鑒·健忘》之狀元丸,《辨證錄·呆病門》之洗心湯等,也有必要注重利用現代的科技手段研究探討其方藥組方規律,基于“脾不散精”治療癡呆的文獻進行數據挖掘有著重要意義。

3.2 中醫古籍對從脾論治癡呆的方藥規律

中醫學先賢對癡呆有較早的認識,對此疾病描述和治療也早有記載,漢代《華佗神醫秘傳·華佗治癡呆神方》首見“癡呆”一詞,明代張景岳首倡“癡呆”病名[17]。本病的病因病機以年老體虛,七情內傷,久病不復而致氣血虧虛、腎精不足、腦髓失養或痰瘀氣火阻于腦竅而發。病位在腦,與心、腎、脾、肝有關。治則以扶正祛邪、標本兼治,虛者以補虛扶正、填精充髓,實者以化瘀開郁通竅。收集中醫古籍中有關癡呆的文獻及脾藏象理論有關的內容,探究從脾論治癡呆的中醫內涵機制,并使用數據挖掘技術,總結出中醫臨床從脾治療癡呆的復方用藥規律,為癡呆的中醫臨床防治提供思路及參考。

本研究結果顯示,藥物四氣分布以溫居多,五味分布以甘居多,歸經以脾居多,從證型頻率分布及治法頻率進一步印證了“脾不散精”之癡呆常有腎虛精虧及痰瘀等病理產物產生。藥物應用頻次最高為石菖蒲,其次為白術、黃芪。使用頻次排名前3位的藥物組合為白術→茯苓,石菖蒲→茯苓,石菖蒲→黃芪,石菖蒲→白術,藥物頻次應用及藥物組合頻次應用中,石菖蒲的應用較多。石菖蒲味苦,性辛溫,歸心、胃經,具有醒神益智、開竅豁痰、化濕開胃之功效。研究表明,石菖蒲提取物揮發油β-細辛醚、α-細辛醚可透過血腦屏障,改善血腦屏障的通透性,提高藥物在腦組織中的血藥濃度及生物利用度,并對中樞神經系統有興奮和抑制的雙向調節作用,石菖蒲提取物可用于治療老年癡呆癥、帕金森癥、癲癇等中樞神經系統疾病[18-20]。由藥物組合的關聯規則分析可知,治療“脾不散精”所致癡呆的核心藥對組合以益氣、健脾、開竅藥為主。

聚類分析獲得3組新方,第1組:石菖蒲、茯苓、遠志、人參、黨參,此組合為開心散加黨參,開心散最早記載于《千金方》,主要功用為“補氣養心、益智開竅”,是治療“健忘”“癡呆”“郁證”等神志病的經典名方,研究顯示,此方可通過抗細胞損傷及凋亡、保護神經細胞、促進神經細胞生長、抑制炎癥反應,影響突出信息傳遞等改善記憶以抗癡呆的發生及進展,臨床以健脾益氣開竅作為應用基礎[21]。第2組為黃芪、益智仁、石菖蒲、川芎、三七,與第1組功用相似,為增加行氣、活血之藥物。第3組為白術、茯苓、當歸、石菖蒲、熟地黃,為補氣陰、健脾、開竅之藥物。Kmeans算法+聚類方劑聚類分析顯示,通過聚類分析所得的3個核心組合,其醫學統計意義為所收集而來的方劑可由此3個核心組合化裁而來。Kmeans算法+回歸模擬方劑聚類分析顯示,3組藥物較為集中且較均勻分布于回歸曲線兩側,具有一定的醫學統計學意義,即表示與此核心組合組成類似。由此可見,以益氣開竅之法治療癡呆不是單純“補脾”,而且要使脾氣健運樞機通達,進而意通思達,神志明慧,方能達到健脾益智的效果。

4 小 結

綜合所述,本研究通過中醫傳承計算平臺(V3.0),分析近10年相關文獻,從“脾不散精”角度對治療癡呆的方藥深入挖掘發現,“脾不散精”與癡呆密切相關,或本于氣血虛衰、腦髓失養,或標因痰凝瘀結阻竅,均在癡呆形成的過程中有重要作用。腦居顱內,由髓匯集而成,所謂“諸髓者皆屬腦”,需要“脾氣散精”化生氣血,充盈髓海,是即《難經·三十四難》曰:“脾藏意與智。”其原理在于“脾不散精”除了影響氣血津液的代謝,隨著病程增加,伴生“痰”“濁”“濕”“瘀”等聚集體內,蒙蔽清竅,造成“脾不藏意”,表現為健忘、注意力不集中、思維不敏捷及智力下降。清代醫家陳士鐸較早提出老年人元氣不足型健忘癡呆,多由脾胃之氣受傷而無以養,顧護脾胃是關鍵[22]。近年來,神經內分泌學的研究發現,胃腸和神經系統中存在的雙重分布的肽類物質,有激素和神經遞質的雙重作用,提示腸道微生物與認知障礙可能有重要關系[23],這為闡釋“脾藏意與智”的現代內在機制提供了線索和證據。

鑒于本研究所收集到的數據較少,也說明“脾不散精”論治癡呆的更多研究仍處于實驗研究、理論探討方面,在臨床應用中還需進一步探索。