通絡(luò)化痰膠囊聯(lián)合法舒地爾治療自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下隙出血后腦血管痙攣的臨床療效觀察

丁 奇,高永榮,劉熙鵬,曹 兵,張 藝,王鵬飛,喬建新

自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下隙出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)為臨床急重病,約占全部腦卒中病例的10%,病因通常為動脈瘤破裂,發(fā)病初期常表現(xiàn)為突發(fā)的劇烈頭痛、嘔吐、癇性發(fā)作,查體可見腦膜刺激征,包括頸強(qiáng)直、Kernig征甚至意識喪失[1]。腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)為SAH常見并發(fā)癥,多于SAH發(fā)生后4 d左右出現(xiàn),是因血液流入蛛網(wǎng)膜下隙,刺激多種生物活性物質(zhì)的釋放,誘導(dǎo)平滑肌收縮所致,如病人未及時得到有效妥善的處理,可繼發(fā)腦梗死,進(jìn)而致殘甚至死亡[2]。在西醫(yī)治療方面,法舒地爾為常用藥,其可通過調(diào)節(jié)腦微循環(huán)、拮抗炎性因子等藥理作用而減輕病人CVS和腦損傷,但臨床觀察發(fā)現(xiàn),單純西醫(yī)治療仍有部分SAH病人的病情改善效果欠佳[3]。近年來,中醫(yī)在SAH后CVS病機(jī)及治療方面的研究取得一定成效。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,SAH屬于“中風(fēng)”范疇,病機(jī)通常為氣血不順,痰、瘀充斥體內(nèi),腦絡(luò)痹阻,故應(yīng)從化瘀祛痰、活血通絡(luò)入手進(jìn)行治療[4]。通絡(luò)化痰膠囊為腦血管病治療的常用藥,具有化痰熄風(fēng)、調(diào)節(jié)腦血液循環(huán)等作用。本研究采用通絡(luò)化痰膠囊聯(lián)合法舒地爾治療SAH后CVS,觀察其療效及對血清神經(jīng)損傷指標(biāo)的改善作用。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月—2021年8月于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院診治的85例SAH后CVS病人的臨床資料,進(jìn)行回顧性分析,按治療方法的不同分為西醫(yī)組(42例)和中西醫(yī)組(43例)。西醫(yī)組,男24例,女18例;年齡(55.74±6.02)歲;Hunt-Hess分級Ⅰ級7例,Ⅱ級21例,Ⅲ級14例。中西醫(yī)組,男23例,女20例;年齡(56.21±6.79)歲;Hunt-Hess分級Ⅰ級9例,Ⅱ級22例,Ⅲ級12例。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷參照美國卒中專家委員會制定的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]。參照《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[6]中痰瘀阻絡(luò)型中風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn):主癥為頭痛、半身不遂、口舌歪斜、手足麻木;次癥為眩暈、口角流涎、言語謇澀;舌脈象為舌質(zhì)紫暗或瘀斑;脈弦滑。具備上述主、次癥各2項(xiàng),并結(jié)合舌脈象,即可證實(shí)為此證型。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述西醫(yī)有關(guān)SAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)且中醫(yī)辨證為痰瘀阻絡(luò)型;無SAH發(fā)病史,發(fā)病時間<24 h,且72 h內(nèi)開展開顱閉夾術(shù)治療者;SAH后4 d左右出現(xiàn)頭痛、嘔吐、意識異常等癥狀且經(jīng)顱多普勒彩超提示CVS者;入院時Hunt-Hess≤Ⅲ級者[7];年齡18～75歲;自愿接受臨床觀察,能嚴(yán)格遵醫(yī)囑治療并簽署知情同意書者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

因出現(xiàn)顱內(nèi)血腫或其他情況而需行開顱手術(shù)者;心、肺等臟器功能嚴(yán)重病變者;存在血液系統(tǒng)疾病、腫瘤者;對所用藥物過敏者;特殊人群,如孕婦等;因特殊原因中途退出者。

1.3 治療方法

西醫(yī)組在明確病情后均接受止血、脫水及對癥治療,入院后72 h內(nèi)行開顱閉夾術(shù),同時應(yīng)用法舒地爾(深圳市海濱制藥有限公司生產(chǎn),批號:20180724,國藥準(zhǔn)字H20133207)治療,將30 mg法舒地爾溶于100 mL生理鹽水中靜脈輸注,每日2次(每12 h給藥1次),連續(xù)治療2周。中西醫(yī)組在西醫(yī)組治療基礎(chǔ)上使用通絡(luò)化痰膠囊(山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn),批號:20180813,國藥準(zhǔn)字Z20100045)治療,每次3粒,每日3次,口服,連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1)神經(jīng)功能:分別于治療前、治療1周及2周后采用歐洲卒中量表(the European Stroke Scale,ESS)[8]進(jìn)行評定。ESS包括14個評價項(xiàng)目,總計100分,得分越高,表明神經(jīng)功能恢復(fù)效果越佳。2)中醫(yī)證候積分:分別于治療前、治療1周及2周后參考《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[6]量化主癥、次癥,按無、輕度、中度、重度主癥依次計0、2、4、6分,次癥依次計0、1、2、3分,各主、次癥賦分求和獲得中醫(yī)證候積分。3)血管內(nèi)皮指標(biāo):分別于治療前、治療2周后采集兩組空腹靜脈血,分離血清后采用放射免疫法測定血管內(nèi)皮指標(biāo),包括內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)。4)神經(jīng)損傷相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):采用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組治療前、治療2周后S-100B蛋白(S-100B)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

治療結(jié)束后,對SAH后CVS病人進(jìn)行療效評價。顯效:顱腦影像學(xué)示未出現(xiàn)新病灶,癥狀消退,生活基本不受限;有效:顱腦影像學(xué)示未出現(xiàn)新病灶,癥狀有明顯好轉(zhuǎn),生活部分受限;無效:顱腦影像學(xué)示存在新病灶,癥狀未好轉(zhuǎn)甚至惡化。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

治療2周后,中西醫(yī)組臨床療效總有效率高于西醫(yī)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位:例(%)

2.2 兩組不同時間點(diǎn)ESS評分、中醫(yī)證候積分比較

兩組ESS評分、中醫(yī)證候積分比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=13.390,P組間<0.001;F組間=65.480,P組間<0.001),兩組ESS評分、中醫(yī)證候積分均隨治療時間的增加而改變(F時間=147.600,P時間<0.001;F時間=350.400,P時間<0.001),且組別和時間存在交互效應(yīng)(F交互=6.429,P交互=0.002;F交互=5.806,P交互=0.003),其中,中西醫(yī)組治療1周及2周后ESS評分較西醫(yī)組高(P<0.05),中醫(yī)證候積分較西醫(yī)組低(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組不同時間點(diǎn)ESS評分、中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位:分

2.3 兩組血清ET-1、NO水平比較

治療2周后,兩組血清ET-1較治療前降低,NO較治療前升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且中西醫(yī)組血清ET-1水平低于西醫(yī)組,NO水平高于西醫(yī)組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清ET-1、NO水平比較(±s)

2.4 兩組血清S-100B、NSE、MMP-9水平比較

治療2周后,兩組血清S-100B、NSE、MMP-9水平均較治療前降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且中西醫(yī)組低于西醫(yī)組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后S-100B、NSE、MMP-9水平比較(±s)

3 討 論

SAH為一種出血性腦血管病,臨床表現(xiàn)為意識障礙、局灶性神經(jīng)損害,病理特征主要為腦灌注壓異常、血流量不足。研究表明,30%～70%的SAH病人可并發(fā)CVS[9]。若CVS發(fā)生后救治不及時,可導(dǎo)致病人出現(xiàn)嚴(yán)重的腦缺血損害,甚至腦梗死,繼而增加病人致殘、致死的風(fēng)險。故應(yīng)加強(qiáng)對SAH后CVS的早期治療,以免發(fā)生不良預(yù)后。目前,法舒地爾常用于SAH后CVS的治療中,法舒地爾可作用于肌球蛋白,影響其輕鏈的磷酸化,繼而阻止平滑肌收縮,并誘導(dǎo)Ca2+內(nèi)流,使得腦部循環(huán)得到有效調(diào)節(jié);同時,該藥可對炎性因子起到拮抗作用,從而可減輕神經(jīng)損害[10]。研究表明,法舒地爾可改善SAH病人CVS,具有一定的防治作用[11]。但單純采取上述西醫(yī)療法,部分SAH后CVS病人臨床恢復(fù)效果并不理想。

近年來,中醫(yī)方法逐漸被用于神經(jīng)科疾病的治療中,且取得較好的效果[12]。本病在中醫(yī)學(xué)中屬于“中風(fēng)”范疇,中醫(yī)認(rèn)為,本病是由于肝腎陰虛,氣血逆亂,血脈破溢而出現(xiàn)離經(jīng)之血,血不行則成水,水液內(nèi)停,終成痰飲,痰飲和瘀血互結(jié),閉阻清竅而發(fā)為本病[13]。因痰瘀痹阻絡(luò)脈為本病及并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵,故中醫(yī)宜從痰瘀論治。通絡(luò)化痰膠囊為一種由三七、熊膽粉、大黃、丹參等經(jīng)現(xiàn)代工藝制備而成的中成藥,藥物組成中的三七、丹參活血祛瘀、除痹止痛;大黃化瘀通絡(luò);熊膽粉、天麻息風(fēng)止痙,天竺黃清熱豁痰。全方具有息風(fēng)豁痰、活血散瘀、除痹通絡(luò)等功效[14]。本研究將此中成藥聯(lián)合法舒地爾用于SAH后CVS的治療,結(jié)果顯示,治療后,中西醫(yī)組臨床療效總有效率高于西醫(yī)組(P<0.05),治療1周及2周后ESS評分高于西醫(yī)組,中醫(yī)證候積分低于西醫(yī)組(P<0.05),提示通絡(luò)化痰膠囊聯(lián)合法舒地爾可明顯減輕SAH后CVS病人的神經(jīng)損傷,更有效地提升治療效果,分析其原因可能是通絡(luò)化痰膠囊可使SAH后CVS病人瘀血得祛,內(nèi)痰得除,脈絡(luò)得通。且現(xiàn)代藥理研究表明,三七含有的三七總皂苷能改善腦血流,并可對抗自由基的產(chǎn)生,防止腦功能受到嚴(yán)重?fù)p傷;丹參可降低血管通透性,調(diào)節(jié)平滑肌Ca2+內(nèi)流,改善血管異常收縮狀況;天麻可抑制炎癥,影響細(xì)胞凋亡,且能夠減輕腦缺血損傷;天竺黃可對抗炎癥,并具有解痙鎮(zhèn)痛作用[15-17]。通絡(luò)化痰膠囊和法舒地爾合用可多靶點(diǎn)作用于SAH后CVS的病理環(huán)節(jié),從而使病人受益更大。

NO、ET-1分別為具有血管擴(kuò)張、收縮作用的活性物質(zhì),研究表明,在CVS發(fā)生早期,兩者水平可發(fā)生異常改變,導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損害,從而引起腦功能損傷[18]。在本研究中,中西醫(yī)組血清NO、ET-1的改善效果較西醫(yī)組更明顯,提示采取本研究療法對SAH后CVS病人血管內(nèi)皮功能可起到明顯改善作用。S-100B屬于鈣結(jié)合蛋白,參與細(xì)胞分化、凋亡,研究表明,S-100B水平和SAH后CVS病人腦損傷密切相關(guān)[19]。NSE屬于酸性蛋白酶,在腦組織受到損害后,其水平可異常升高,可反映機(jī)體腦損傷狀況。MMP-9為一種炎性因子,研究表明,當(dāng)SAH病人發(fā)生CVS后,腦組織出現(xiàn)一系列嚴(yán)重病理反應(yīng),可刺激MMP-9的釋放,從而加重腦損害[20]。在本研究中,中西醫(yī)組血清S-100B、NSE、MMP-9水平下調(diào)幅度較西醫(yī)組更明顯,分析其原因可能和通絡(luò)化痰膠囊、法舒地爾可協(xié)同調(diào)節(jié)局部微循環(huán)、對抗炎癥等有關(guān)。

綜上所述,通絡(luò)化痰膠囊聯(lián)合法舒地爾治療SAH后CVS,可有效下調(diào)血清S-100B、NSE、MMP9水平,減輕血管內(nèi)皮功能、腦功能損傷,整體療效較法舒地爾單獨(dú)治療更優(yōu)。