扶正祛瘀解毒方聯合表柔比星灌注化療對老年非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的影響

何秀萍 邢益濤 顏建 黃輝虎

(海南省中醫院泌尿外科,海南 海口 570203)

膀胱癌是常見的泌尿系統惡性腫瘤,發病率位居所有惡性腫瘤的第11位,近年來,隨著人口老齡化,加上人們飲食方式的改變及疾病診斷技術的提高,該病的發病率呈逐年遞增趨勢〔1〕。約75%的膀胱癌屬于非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)〔2〕。目前,經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)是NMIBC主要干預手段,同時術后輔助膀胱灌注化療以預防復發。表柔比星是術后膀胱灌注的常用藥物,療效較好,但術后復發率仍較高,加之化療不良反應,對患者生活質量造成嚴重影響〔3〕。因此,探尋安全有效輔助治療手段預防腫瘤復發,減輕化療不良反應,對于改善NMIBC患者術后生活質量有著重要意義。研究表明,中醫藥對于抑制膀胱癌的進展有獨特作用,聯合化療能夠提高療效,緩解化療不良反應〔4,5〕。中醫認為,膀胱癌屬于本虛標實之證,本虛為正氣虛損、氣機不暢,標實為濕毒瘀邪積聚,日久積聚成塊,導致腫瘤的發生,應治以扶正、祛瘀、解毒之法〔6〕。本研究旨在探討自擬扶正祛瘀解毒方聯合表柔比星灌注對老年NMIBC患者術后的療效。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2019年1月至2022年12月就診于海南省中醫院老年NMIBC患者106例。納入標準:(1)符合《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》〔7〕中有關膀胱癌診斷標準,病理確診為NMIBC;(2)符合中醫瘀毒內結辨證;(3)Karnofsky功能狀態(KPS)評分≥60分。排除標準:(1)合并其他嚴重軀體疾病者;(2)有其他惡性腫瘤病史者;(3)有發生膀胱穿孔、嚴重血尿等手術并發癥者;(4)有免疫缺陷者;(5)既往有放化療治療史者;(6)對本研究用藥過敏者;(7)正在參與其他臨床試驗者;(8)合并嚴重精神異常者。隨機數字表法分為對照組與中藥組,每組53例;在研究過程中,對照組1例因失訪而脫落,最終完成52例;中藥組2例脫落(1例未按要求服藥,1例失訪),最終完成51例;兩組一般資料無統計學差異(P>0.05),見表1。本研究經醫院倫理委員會批準,且與患者簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較〔n(%)〕

1.2治療方法 兩組均由同一組醫師完成TURBT。對照組術后予以鹽酸表柔比星(國藥準字H20143165,生產單位為北京協和藥廠有限公司)膀胱灌注:50 mg表柔比星加入50 ml生理鹽水配制藥液,采用一次性導尿管將藥液灌注到膀胱內,前期每周灌注1次,連續8次,之后每月進行1次,共10次。中藥組在對照組基礎上,予以扶正祛瘀解毒方服用,湯方組成:黨參、生牡蠣、白花蛇舌草各30 g,丹參、熟地黃、半枝蓮各20 g,白術、茯苓、大血藤、滕梨根、莪術各15 g,當歸、赤芍、瓜蔞、陳皮、姜半夏、水蛭、浙貝母各10 g;每天1劑,于早晚兩次分服,連續服用12 w。

1.3觀察指標 于治療前和治療后對兩組進行中醫證候積分、生活質量及血清學指標的測定。(1)中醫癥候積分對患者瘀毒內結證各項癥狀予以評分,參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》〔8〕,按癥狀嚴重程度,主癥按無(0分)、輕(2分)、中(4分)、重(6分)進行計分,次癥按無(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)進行計分,各癥狀評分之和為中醫證候積分。(2)采用歐洲癌癥研究組織(EORTC)制定的癌癥患者生命質量評價表(EORTC QLQ-C30)〔9〕進行評價,該量表包括30個條目,評分越高說明患者生活質量越好。(3)腫瘤標志物包括角蛋白(CK)-19、細胞角蛋白片段19抗原(CYFRA)21-1;采集患者空腹靜脈血3 ml,離心(3 000 r/min,離心半徑13.5 cm)分離獲得血清,采用電化學發光法進行指標檢測。(4)采集患者空腹靜脈血2 ml,對T淋巴細胞亞群包括CD3+、CD4+、CD8+進行測定,采用流式細胞儀進行,并計算CD4+/CD8+。(5)炎癥因子包括白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α;采集患者外周靜脈血3 ml,離心(3 000 r/min,離心半徑13.5 cm)分離獲得血清,檢測方法為酶聯免疫吸附試驗。(6)隨訪患者至術后12個月,統計兩組復發情況。(7)記錄兩組治療期內不良反應發生情況。

1.4統計學方法 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、Fisher精確概率檢驗。

2 結 果

2.1中醫證候積分和生活質量評分 治療前,兩組中醫證候積分和EORTC QLQ-C30評分無統計學差異(P>0.05)。治療后,兩組中醫證候積分與治療前相比均明顯降低(P<0.05),EORTC QLQ-C30評分均明顯升高(P<0.05),中藥組中醫證候積分明顯低于對照組(P<0.05),EORTC QLQ-C30評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組中醫證候積分、EORTC QLQ-C30評分及血清腫瘤標志物水平比較

2.2血清腫瘤標志物 治療前,兩組血清CK-19、CYFRA21-1水平無統計學差異(P>0.05)。治療后,兩組CK-19、CYFRA21-1水平與治療前相比均明顯降低,且中藥組均明顯低于對照組(均P<0.05)。見表2。

2.3免疫功能 治療前,兩組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平無統計學差異(P>0.05)。治療前后,對照組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平無統計學差異(P>0.05),中藥組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+相比治療前均明顯升高,且均明顯高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組外周血T淋巴細胞亞群水平比較

2.4炎癥因子 治療前,兩組血清IL-6、TNF-α水平無統計學差異(P>0.05)。治療后,兩組IL-6、TNF-α水平與治療前相比均明顯降低(P<0.05),且中藥組均明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清炎癥指標水平比較

2.5復發情況 隨訪至術后12個月,中藥組復發率〔7.84%(4例)〕明顯低于對照組〔21.15%(11例);χ2=4.554,P=0.033〕。

2.6不良反應 中藥組尿頻/尿急、惡心嘔吐發生率均明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組主要不良反應比較〔n(%)〕

3 討 論

TURBT是治療NMIBC的主要手段,但老年患者由于免疫功能低下,術后易出現復發〔10〕。膀胱灌注化療能夠抑制腫瘤進展,是目前預防TURBT術后復發的主要措施。研究顯示,表柔比星膀胱灌注化療雖能夠抑制腫瘤進展,但由于不良反應明顯,使得患者生活質量降低,同時術后復發率仍處于較高水平〔11〕。因此,如何進一步優化術后干預措施,以改善NMIBC患者生活質量,降低術后復發率,是臨床研究之熱點。

研究顯示,中藥在NMIBC治療中有著協同作用,聯合化療能夠提高術后療效,減輕化療不良反應,改善患者生活質量〔12〕。中醫認為,NMIBC的基本病機在于正氣虧虛、濕熱毒瘀,瘀毒蘊結貫穿于疾病始終。素體正氣虧虛,外感風濕熱諸邪,生痰化瘀,使得膀胱功能失調,日久瘀阻脈絡,形成癌腫,導致膀胱癌的發生〔13〕。因此,應行扶正祛瘀、抗癌解毒之治則。扶正祛瘀解毒方中,黨參益氣健脾,熟地黃、當歸養血補血滋陰,白術、茯苓健脾益氣、除濕化痰,姜半夏、瓜蔞、陳皮理氣化痰,丹參、赤芍活血化瘀,水蛭破血化瘀、逐瘀通經,大血藤、半枝蓮、白花蛇舌草、滕梨根清熱解毒,莪術破氣散結,生牡蠣、浙貝母化痰軟堅散結。全方標本兼顧,合奏扶正祛邪、化瘀解毒、化痰散結之功。先前研究報道祛瘀中藥可有效預防膀胱癌患者術后復發〔14〕。本研究結果表明,扶正祛邪解毒方聯合表柔比星膀胱灌注可改善NMIBC患者生活質量,降低術后復發率。

CK-19是一種低分子蛋白質,在很多腫瘤中表達增高,能夠促進腫瘤的增殖和轉移。CYFRA21-1是常見的腫瘤標志物,能夠影響疾病的進展。研究顯示,膀胱癌患者血清CK-19、CYFRA21-1水平增高,反映腫瘤的活力〔15〕。本研究結果提示,扶正祛邪解毒方聯合表柔比星膀胱灌注可降低患者血清CK-19、CYFRA21-1水平,降低腫瘤活力,這可能與扶正祛瘀解毒方中配方組分的藥理作用有關。研究發現,白花蛇舌草能夠通過介導磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信號通路,而抑制膀胱癌的增殖、轉移〔16〕。莪術中醇類成分能夠抑制膀胱癌的增殖,并誘導細胞凋亡〔17〕。

研究報道,膀胱癌患者普遍存在免疫抑制狀態,增強其免疫功能有助于改善患者預后〔18〕。T淋巴細胞亞群在腫瘤免疫中有著至關重要的作用,其表達檢測對于評估機體免疫狀態有著重要意義。本研究結果表明,扶正祛邪解毒方聯合表柔比星膀胱灌注能夠改善患者免疫功能,這與先前報道〔19〕一致。既往研究證實,扶正祛邪解毒方中多種藥方具有免疫調節作用,如黨參多糖能夠增強機體免疫力,抑制腫瘤細胞〔20〕;白術多糖能夠促使腫瘤小鼠免疫功能提高,對腫瘤增殖產生抑制作用〔21〕;當歸多糖可增強免疫,發揮抗腫瘤作用〔22〕。

研究表明,NMIBC的復發與炎癥反應有著緊密聯系〔23〕。癌細胞能夠誘導機體產生IL-6、TNF-α等多種炎癥因子,能夠刺激腫瘤血管生成,對腫瘤生長、侵襲有促進作用,可損傷DNA修復功能,利于腫瘤微環境形成。本研究結果表明,扶正祛邪解毒方聯合表柔比星膀胱灌注能夠降低患者血清炎癥因子水平。現代藥理研究證實,扶正祛邪解毒方中黨參多糖能通過抑制腫瘤增殖,調控炎癥反應〔24〕;白花蛇舌草具有抗炎、抗腫瘤的作用〔25〕。本研究可見,扶正祛邪解毒方的使用能減少膀胱化療不良反應,這對于改善患者生活質量是有益的。但本研究樣本量小,未來仍需進一步擴大樣本量研究,來提高結論的權威性。