肝硬化難治性腹水的診治進展

饒晨怡 李鋒

肝硬化難治性腹水是指肝硬化患者在嚴格限鈉飲食且使用最大劑量利尿劑(400 mg/d螺內酯聯(lián)合160 mg/d呋塞米)1周后仍無應答,或患者因服用利尿劑后會出現并發(fā)癥,而不能使用有效劑量的利尿劑導致的腹水。肝硬化的患者在初次診斷后,10年內腹水發(fā)生率為50%[1],其中10%的腹水會逐漸發(fā)展成難治性腹水,最終成為肝硬化治療中的棘手問題。同時,肝硬化難治性腹水的患者易合并自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征等并發(fā)癥,生活質量差,2年生存率為65%[2]。目前有許多治療方式能提高難治性腹水的治療效果。本文就肝硬化難治性腹水的治療進展予以綜述。

一、定義和診斷標準

明確肝硬化難治性腹水的診斷,首先要了解限鈉情況和利尿劑的使用。肝硬化難治性腹水主要包括以下兩種亞型[3]。

1.利尿劑抵抗性腹水:是指肝硬化患者在嚴格限鈉飲食且使用最大劑量利尿劑(400 mg/d螺內酯聯(lián)合 160 mg/d呋塞米)1周后仍不能緩解的腹水。

2.利尿劑不耐受性腹水:是指肝硬化患者因服用利尿劑后出現并發(fā)癥,而不能使用有效劑量的利尿劑導致的腹水。

二、病理生理

肝硬化難治性腹水患者通常合并晚期肝硬化和嚴重的門靜脈高壓。肝硬化是一種炎癥狀態(tài),肝硬化患者體內促炎細胞因子水平升高,增加了一氧化氮等血管活性物質的產生,從而誘發(fā)內臟血管舒張。同時,嚴重的門靜脈高壓也會導致側支循環(huán)增加和內臟血管舒張,在沒有任何血容量損失的情況下,機體會感覺到擴張的循環(huán)容量沒有被充分填充,進而激活RAAS系統(tǒng)和交感神經系統(tǒng),引起水鈉潴留。當患者機體不能有效代償時,將導致難治性腹水[4]。同時,低白蛋白血癥導致的滲透壓下降和腸毛細血管滲漏增加會促使患者最終失去維持有效動脈血容量的能力,從而導致嚴重的液體潴留[5]。

三、治療

(一)基礎治療

1. 基礎疾病治療:治療難治性腹水關鍵的步驟之一是治療或改善基礎的肝臟疾病,如采取戒酒、抗病毒治療等措施。當基礎疾病得到有效控制后,針對難治性腹水治療的效果才能更加顯著。

2. 限鈉飲食:指南建議的每日鈉攝入量為5.0～6.5 g(87～113 mmol)[6]。平素攝入鈉較多的患者,一旦開始限制鹽的攝入量,腹水量就會明顯減少;特別是對于尿鈉排泄量超過78 mmol/d的患者。

但過度限制鈉鹽的攝入對腹水的減少并沒有進一步的好處,甚至可能導致營養(yǎng)不良。當患者每日鈉攝入量 <79.5 ± 5.5 mmol時,其每日熱量攝入量減少了20%,但血清鈉水平沒有降低[7]。

(二)藥物治療

1. 利尿劑:利尿劑治療是肝硬化腹水處理的重要方法,但當疾病進展為難治性腹水時,患者對利尿劑已產生抵抗或不能耐受利尿劑所引起的并發(fā)癥。因此,利尿劑并不是治療難治性腹水的主要手段。

2. 血管收縮藥物:血管收縮藥物是近年來治療難治性腹水的新型藥物,它可以改善機體的血流動力學,從而改善晚期肝硬化患者的腎功能,增加尿鈉排泄,減少血清鈉水平,同時抑制RAAS系統(tǒng),達到減少腹水形成的效果。

但截至目前,血管收縮劑在肝硬化腹水中的應用僅限于少數研究,還需要更多的對照研究進一步評估其有效性和安全性。常見的血管收縮劑包括特利加壓素、米多君、去甲腎上腺素、可樂定、奧曲肽。本文將對這5種藥物研究進展進行介紹。

(1)特利加壓素:是目前臨床上最常見的治療難治性腹水的一種血管收縮劑。它是一種血管加壓素類似物,其作用于血管平滑肌的 V1 受體,從而收縮內臟血管,降低內臟血管擴張,改善高動力狀態(tài),以此達到減少腹水的作用。 Paul等的隨機對照研究證明,難治性腹水患者注射特利加壓素28 d后,腹腔穿刺放液量明顯下降,從平均21.19 L降至11.91 L(P<0.0001)[8],并且使用特利加壓素能顯著改善患者的短期生存率[9]。但是特利加壓素也會引起一些不良反應,最常見的是腹痛和腹瀉,約20%的患者會發(fā)生胃腸道反應。此外,特利加壓素對心臟也可能產生抑制作用,導致心律失常、心血管系統(tǒng)缺血、外周循環(huán)缺血等[10]。聯(lián)合使用多巴酚丁胺可能逆轉特利加壓素的心臟抑制作用[11]。然而,考慮到多巴酚丁胺會降低外周血管阻力并激活RAAS系統(tǒng),其是否可長期用于拮抗特利加壓素的心臟抑制作用,還有待更多、更長期的臨床試驗來證明。

(2)米多君:是一種α-腎上腺素能激動劑,可增加患者的尿量、腎小球濾過率和鈉排泄量,對腹水患者有較好的治療效果。Georgios等對39名肝硬化患者進行了隨機對照研究,其中米多君組有23名肝硬化患者(11名無腹水和 12 名有腹水)或安慰劑有16名患者(8名無腹水和 8 名有腹水),在使用米多君1周后,腹水患者的尿鈉排泄量、腎小球濾過率和尿量均增加(P<0.01),而血漿腎素活性和醛固酮均降低,患者腹水量明顯減少[12]。但另一項隨機試驗結果證明,與安慰劑相比,米多君并不能起到預防腎衰竭、肝性腦病等并發(fā)癥的作用 (P=0.402),也不能提高患者的存活率(P=0.527)[13]。以上試驗主要針對肝硬化患者,缺少對難治性腹水患者的研究,米多君對難治性腹水的具體效果還需要更多的臨床數據驗證。

(3)去甲腎上腺素:是一種α-腎上腺素能激動劑,與白蛋白聯(lián)用也可有效治療難治性腹水。一項前瞻性研究對30 名肝腎綜合征患者進行了 14 d的去甲腎上腺素(1～4.0 mg/h)和白蛋白治療,同時記錄基線和治療第 1、3、7、14 d的血清肌酐水平,以及肌酐清除率、平均動脈壓 、尿量和血清鈉水平。結果顯示,大多數患者(22/30, 73%)血清肌酐水平顯著降低(P<0.05),以及肌酐清除率、尿量、平均動脈壓、血清鈉水平顯著增加(P<0.05)。雖然去甲腎上腺素與特利加壓素療效相似,且去甲腎上腺素比特利加壓素便宜,發(fā)生的不良事件更少[14],但由于去甲腎上腺素需要通過中心靜脈給藥,并且臨床使用時需要持續(xù)監(jiān)測中心靜脈壓[15],因此對于去甲腎上腺素的研究并不多。

(4)可樂定:是一種α2-腎上腺素受體激動劑,可作為治療難治性腹水的一種輔助治療。 Sansoe等的一項動物實驗表明,在傳統(tǒng)的呋塞米治療方案中添加可樂定可增強利尿劑的作用[16],短期應用可樂定能降低腎素活性和血漿醛固酮水平,從而達到預防發(fā)生穿刺后循環(huán)功能障礙的作用[17]。但長期應用可樂定也可能會導致腎小球濾過率急劇降低,最終導致腎功能衰竭[18]。因此,可樂定長期治療難治性腹水患者的安全性與有效性還待進一步研究。

(5)奧曲肽:是一種人工合成的生長抑素八肽衍生物,其作用與生長抑素相似,但半衰期更長。奧曲肽能減少內臟血流,增加腸道對水鈉的吸收,從而促進鈉水的排出,但與特利加壓素和米多君相比,其改善肝硬化腹水患者的腎功能的效果并不顯著。與利尿劑聯(lián)合應用可增加腎小球濾過率及水鈉排泄,可作為肝硬化難治性腹水的輔助用藥[19]。

3. 高選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑:高選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑主要是與遠曲小管和集合管上的血管緊張素V2受體結合,競爭性地抑制血管緊張素誘導的腺苷酸環(huán)化酶和水通道蛋白2活性,抑制血管緊張素所介導的滲透壓調節(jié)系統(tǒng),從而促進水的排泄。較常見的V2受體拮抗劑主要包括托伐普坦、沙伐普坦和利伐普坦。托伐普坦可有效減輕患者體重并改善患者的肝硬化程度和腹水,對難治性腹水患者具有較好的治療效果和安全性[20]。一項納入9項研究、包括736名患者的meta分析表明,托伐普坦可以有效地提高頑固性腹水患者的總體生存率(95%CI0.31～0.58)。另一項隨機對照研究表明,與單獨使用米多君或托伐普坦相比,米多君和與托伐普坦聯(lián)合使用可以更好地控制腹水,而不會引起肝腎功能不全[21]。隨著V2受體拮抗劑的應用,也許在不久后將改變以呋塞米和螺內酯為核心的腹水治療方案。

(三)腹腔穿刺大量放液(LVP)聯(lián)合白蛋白輸注 對利尿劑不敏感的難治性腹水患者,LVP可作為臨床治療的首選方法。與利尿劑相比,LVP產生副作用(如低鈉血癥、急性腎損傷和肝性腦病)的概率顯著降低。但大容量穿刺放液后,全身循環(huán)血量會發(fā)生明顯改變,其特征是有效血容量減少,這種情況稱為穿刺后循環(huán)功能障礙。大量放液后注射白蛋白能有效地避免穿刺后循環(huán)功能障礙,從而降低接受大量腹腔穿刺術患者的發(fā)病率和病死率。指南建議,每排放1 L腹水需輸注8 g白蛋白[6]。

但該方法仍有其不足之處,其雖能迅速緩解患者的腹脹、疼痛和不適,但并沒有從根本上解決難治性腹水。因此,接受腹腔穿刺治療的患者在去除腹水后仍需要進行病因和利尿治療,以防止腹水再次積聚。

(四)經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(TIPS) TIPS廣泛應用于肝硬化難治性腹水的治療。TIPS將主要的門靜脈分支與肝靜脈相連,降低門靜脈壓力,改善全身血流動力學并增加有效動脈血流量,從而減少神經激素激活,改善腎臟灌注。Marika等的meta分析證明,與 LVP 相比,TIPS 組的腹水復發(fā)率更低且生存率更高。但同時,TIPS 組的肝性腦病發(fā)作率也更高[22]。在2021年發(fā)布的指南中,將患者年齡>70歲、血清膽紅素>50 μmol/L、血小板計數<75×109/L、MELD評分≥18分、肝性腦病、活動性感染或肝腎綜合征視為TIPS的禁忌證[6]。

近10年來,TIPS使用新型聚四氟乙烯覆膜支架,與之前的裸金屬支架相比,分流功能障礙的發(fā)生率顯著降低,有效改善臨床治療效果。一項最新的研究對62 名肝硬化患者進行了為期1年的前瞻性研究,結果表明,與LVP聯(lián)合白蛋白相比,TIPS 覆膜支架能使難治性腹水患者的1年生存率較前明顯升高(52%vs.93%)[23]。但目前關于使用聚四氟乙烯覆膜支架后,肝性腦病發(fā)生率是否降低還缺乏前瞻性的臨床研究,在選擇TIPS作為臨床治療時,仍應從患者的實際情況出發(fā),同時考慮患者的年齡、肝性腦病病史和肝臟疾病的嚴重程度。

(五)自動低流量腹水泵(腹腔α引流泵) 自動低流量腹水泵是一種新型的治療難治性腹水的方法。其通過腹腔隧道引流導管將腹水從腹膜腔泵入膀胱,從而通過正常排尿的方式將腹水排出[24]。自動低流量腹水泵可有效減少肝硬化難治性腹水患者對腹腔穿刺的需求,從而提高患者的生活質量[25]。Stirnimann等的研究報道顯示,難治性腹水患者接受α引流泵的治療后對腹腔穿刺的需求能降低10 倍以上(從中位數每月 2.17 降至每月 0.17)[26]。但是,α引流泵會導致并發(fā)癥的發(fā)生,包括急性腎損傷、細菌性腹膜炎、尿路感染等[27]。預防性注入抗生素及間歇性給予白蛋白能在一定程度上降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

目前,自動低流量腹水泵主要用于治療惡性腹水,在肝硬化難治性腹水患者中的應用經驗較少。為了能獲得更好的療效,使用α引流泵的患者最好在其他方面處于相對良好的狀態(tài),即有良好的營養(yǎng)狀態(tài)、腎功能正常、過去幾個月沒有感染并且保留著一定的肝功能等。

(六)肝臟移植 肝臟移植是改善預后、提高患者生存率的最有效方法。難治性腹水患者的生存率很差,一經診斷應盡快進行肝移植評估,有條件者應盡早行肝移植術。若無法及時進行肝移植,在等待治療的過程中,應使用TIPS或α引流泵延緩疾病進展,以期獲得更好的預后。目前,肝臟移植的最大問題是供體來源困難及昂貴的費用。

四、總結

肝硬化難治性腹水患者生存率較低,因此早期識別難治性腹水患者并進行適當治療以提高患者生存率至關重要。肝臟移植是治療難治性腹水最有效的方法。基礎疾病的治療和限鈉飲食可作為治療的基石,目前臨床上主要還是應用腹腔穿刺聯(lián)合輸注白蛋白和TIPS治療難治性腹水。在國內,應用血管收縮劑、高選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑、α引流泵等治療難治性腹水的臨床案例還相對較少,還需更多的臨床研究來證明這些方法的效果。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。