進行性家族性肝內膽汁淤積癥常見類型的發(fā)病機制及治療進展

何睿 張才江 孔維金 范晶華

進行性家族性肝內膽汁淤積癥(progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC)的發(fā)病機制尚未完全清楚,目前認為主要是由于編碼膽管上皮細胞、肝細胞中各種功能蛋白的基因發(fā)生了不同的突變,導致這些功能蛋白的產生、調控及修飾存在缺陷,最終造成膽汁分泌或排泄受損而發(fā)生肝內膽汁淤積,疾病可進展為肝衰竭,甚至肝細胞癌。而根據(jù)其編碼膽汁轉運蛋白基因的不同,該病分為6個亞型,分別是由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4和MY05B基因突變引起的,其中PFIC-1型、PFIC-2型、PFIC-4型、PFIC-5型、PFIC-6型γ-谷氨酰轉移酶正常,PFIC-3型γ-谷氨酰轉移酶水平升高[1]。

肝臟活檢可發(fā)現(xiàn)PFIC-1型患者有毛細膽管膽汁淤積、典型顆粒樣膽汁、門靜脈周圍肝細胞化生,但未見巨核細胞,無膽管增生和門靜脈纖維化;PFIC-2型患者的竇周纖維化最為明顯,且肝纖維化程度最高,多數(shù)PFIC-2型患者肝纖維化程度達S4期,可見多核巨肝細胞而無膽管增生;PFIC-3型患者肝活檢的特征是膽管增生和纖維化,但膽汁淤積程度最低;免疫組化提示PFIC-1型無MDR3、BSEP、MRP2蛋白缺失,PFIC-2型BSEP蛋白有明顯減低或缺失,PFIC-3型MDR3蛋白完全缺失[2]。

由于患者的臨床表現(xiàn)、血生化、肝活檢病理檢查等沒有診斷特異性,因此要確診為進行性家族性肝內膽汁淤積癥,需結合下一代基因測序(next-generation sequencing,NGS)并排除其他原因導致的膽汁淤積性肝病。本文對報道較多的PFIC-1型、PFIC-2型、PFIC-3型的發(fā)病機制及目前常見的治療方法進行綜述。

一、發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)

(一)PFIC-1型 也稱為拜勒病(Byler disease),其發(fā)病機制為ATP8B1基因(也稱FIC)編碼FIC1蛋白表達于上皮細胞的頂模,包括肝細胞的毛細膽管膜,當ATP8B1基因出現(xiàn)嚴重的純合或復合雜合突變--插入、缺失、無義或剪切突變,FIC1蛋白維持細胞膜磷脂雙分子層的穩(wěn)定性的作用被破壞,出現(xiàn)進行性的肝臟損傷、黃疸持續(xù)等臨床表現(xiàn),可在早期迅速進展為終末期肝病,只有進行肝移植手術,才有可能會避免在 10年或20年內死亡[3]。

由于ATP8B1除肝外還表達于胰腺、腎臟和小腸等多個器官,因此PFIC-1型的肝外臨床表現(xiàn)為慢性腹瀉、身材矮小、耳聾、脾大、胰腺炎等[4]。

(二)PFIC-2型 其發(fā)病機制為ABCB11基因編碼的膽鹽輸出泵(bile salt export pump,BSEP)是唯一負責將膽鹽轉運進入毛細膽管的轉運泵,表達于肝臟毛細膽管膜,當ABCB11基因發(fā)生突變引起膽鹽輸出泵發(fā)生功能缺陷時,造成肝細胞內膽汁酸蓄積,引起肝臟炎癥、肝細胞巨細胞變、膽結石[5]。

PFIC-2型多在患兒出生至6月齡內發(fā)病,臨床表現(xiàn)包括瘙癢、持續(xù)性的膽汁淤積性黃疸、肝脾腫大、甲胎蛋白升高、丙氨酸氨基轉移酶為正常值 5 倍以上、高結合膽紅素血癥,而γ-谷氨酰轉移酶正常或降低。PFIC-2型患兒預后一般較差、病情進展迅速,如得不到及時有效干預,10歲前可出現(xiàn)肝硬化,甚至會有進展為肝癌和膽管癌的風險,肝移植后病情仍可能復發(fā)[6]。

(三)PFIC-3型 發(fā)病機制為多耐藥蛋白3(multidrug resistance protein 3,MDR3 protein)是肝毛細膽管膜上的轉運蛋白,用于乳化膽鹽、膽固醇的膽汁卵磷脂就由多耐藥蛋白3分泌,當編碼MDR3蛋白的ABCB4基因的表達水平出現(xiàn)變化,就會影響膽汁卵磷脂的作用強度[7]。生理情況下膽汁中膽鹽、磷脂、膽固醇三者比例適中,當ABCB4基因發(fā)生突變時,MDR3蛋白轉運功能障礙,磷脂不能被轉運到膽汁中,導致膽汁中膽固醇、膽鹽的比例升高,膽鹽破壞膽管造成膽管損傷、膽管炎,膽固醇淤積形成膽囊結石,嚴重者可發(fā)生膽汁性肝硬化[8]。

PFIC-3型患兒通常在嬰幼兒時期發(fā)病,少數(shù)在學齡期或青少年時期發(fā)病[9]。因為部分PFIC-3型患者最初無黃疸表現(xiàn),該型的診斷就更為困難,最常見的首發(fā)臨床體征和癥狀僅是肝脾腫大,部分患者在青年期可發(fā)生門靜脈高壓癥和胃腸道出血,同時該型患者發(fā)生肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的風險也較其他5型增高[10]。

二、藥物治療

目前研究尚未發(fā)現(xiàn)能夠治愈PFIC的藥物,現(xiàn)階段可選擇的藥物治療方案包括:補充脂溶性維生素和中鏈甘油三酯;嚴重的皮膚瘙癢可使用局部保濕劑和抗組胺藥;熊去氧膽酸 (ursodeoxycholic acid,UDCA) 被用于改善臨床癥狀、延遲肝移植且無重大副作用;利福平、膽汁螯合劑、鴉片拮抗劑可用于緩解嚴重瘙癢;而其他藥物治療無效的患者可選用回腸膽汁酸轉運體抑制劑(bile acid transport inhibitors,IBAT),也稱為心尖鈉依賴型膽汁酸轉運體(apical sodium-dependent bile acid transporter,ASBT)抑制劑,可使患者瘙癢癥狀得到迅速和實質性的改善[11]。

(一)UDCA UDCA激活法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)信號通路,膽汁酸的合成受到抑制、膽汁酸在小腸的重吸收減少,因此使血清膽汁酸水平降低、膽汁酸的肝毒性減小;通過激活蛋白激酶C ( protein kinase C,PKC) 、鈣離子信號通路等使膽汁淤積的肝臟細胞分泌能力增加,起到抗膽汁淤積的作用;UDCA還具有抗氧化、免疫調節(jié)、抑制肝細胞凋亡等作用[12]。但當患者合并急性膽囊炎、急性膽管炎、膽道阻塞、膽囊收縮功能障礙時,不可使用UDCA。

(二)苯基丁酸鹽 (phenylbutyrate,PBA) 4-苯基丁酸鈉(4-phenylbutyric acid,4-PBA) 是協(xié)助蛋白質轉錄后修飾和折疊過程的分子伴侶,可改善內質網(wǎng)折疊能力,減少應激狀態(tài)下內質網(wǎng)中錯誤折疊蛋白質和非折疊蛋白質的聚集,減輕非折疊蛋白質反應及其介導的細胞凋亡,促進細胞存活[13]。在PFIC-2型患者中,PBA能部分糾正內質網(wǎng)滯留的膽鹽輸出泵錯義突變體重新定向至小管膜,使膽汁淤積得到改善、瘙癢消失、血清膽汁酸濃度恢復正常[14]。苯丁酸鈉有顆粒制劑,尤其適用于不能吞咽藥片的嬰幼兒,但該藥口感差,年長患兒可能難以長期堅持服用。

(三)甘油苯基丁酸酯 (glycerol phenylbutyrate,GPB) GPB是一種甘油三酯,由 3 分子苯基丁酸鈉與甘油連接而成,在PFIC-2型患者中,GPB與PBA一樣可以有效地改善瘙癢和膽汁淤積,但其更具有適口性和藥代動力學優(yōu)勢,因此獲得更好的患者依從性[15]。該藥有口服液制劑,可隨餐服用,但該藥依賴于國外進口,治療費用昂貴。

(四)奧維昔巴特(odevixibat) 奧維昔巴特是一種高效、有選擇性的可逆性回腸膽汁酸轉運體抑制劑,用于治療淤膽性瘙癢和膽汁淤積性肝病,每日口服劑量為10～200 mg/kg,可在最小的全身暴露下減少腸道膽汁酸的攝取,阻斷腸肝循環(huán),降低血清膽汁酸,改善瘙癢和睡眠[16]。奧維昔巴特可改善患者的瘙癢癥狀,但具體機制尚不清楚,服藥期間可出現(xiàn)肝功能檢查異常、腹瀉、脂溶性維生素缺乏等癥狀,若發(fā)生持續(xù)的肝功能異常和持續(xù)性腹瀉應停止用藥。

三、手術治療

截至20世紀80年代末,原位肝移植(orthotopic liver transplantation,OLT)是進行性家族性肝內膽汁淤積癥患者唯一的手術選擇,為了最大限度地減少膽汁淤積、緩解頑固性瘙癢、使血清膽固醇水平正?；⒓铀偕L,目前臨床中開展了幾種膽道分流術,包括部分膽道外分流術(partial external biliary diversion,PEBD)、部分膽道內分流術(partial internal biliary diversion,PIBD)、膽囊結腸造口術(cholecystocolostomy)[17]。

(一)PEBD PEBD是在膽囊和腹外造口間建立空腸管道,中斷腸肝循環(huán),將膽汁酸從肝臟轉移,從而有效減輕患者的瘙癢癥狀,改善肝功能和肝臟組織學,手術后常見的問題包括術后脫水、電解質紊亂、并發(fā)癥和終身吻合口的護理[18]。進行該手術前,家屬需要充分考慮及接受的問題就是術后遺留的終身吻合口,吻合口在患兒年齡較小時需要家屬的積極護理,而當患兒年齡逐漸增長,還要考慮吻合口是否會影響患兒的心理健康,甚至影響正常的學習、生活。

(二)PIBD PFIC-1型患者因肝小管運輸受損常伴有繼發(fā)性血脂異常,在膽道分流術后可以使血脂恢復正常[19];在肝移植后或期間進行PIBD可預防移植的肝脂肪變性;對有嚴重瘙癢和黃疸的患者術后可明顯緩解臨床癥狀,使兒童能夠恢復正常的睡眠模式,且PIBD無外部吻合口而更便于患者生活[20],提高其生活質量,患者及家屬的心理接受程度也更高。

(三)內鏡下鼻膽管引流術(endoscopic nasobiliary drainage,NBD) NBD是一種可逆手術,在進行永久手術前進行NBD[21],若患者瘙癢癥狀并無明顯改變,則考慮行部分膽道內分流術同樣可能無效。

(四)膽囊結腸造口術 膽囊結腸造口術是一種安全有效的膽道分流手術,手術將部分膽汁分流至降結腸,減輕了膽汁酸腸肝循環(huán)的負擔,且對脂肪酸或維生素的吸收影響不大,癥狀緩解率、天然肝存活率較高,可以阻止PFIC進展并使肝臟生化指標恢復正常。當患者服用UDCA治療無效,先選擇進行腹腔鏡輔助膽道沖洗,而對膽道沖洗沒有反應或仍然出現(xiàn)反復黃疸和瘙癢者可行膽囊結腸造口術。該手術并發(fā)癥包括:生理應激性潰瘍、感染、腹瀉、便秘、膽管炎、肝內Y環(huán)反流、膽囊管狹窄,當發(fā)生肝硬化、術后便秘、上行性膽管炎、肝內Y環(huán)反流、膽囊管狹窄等并發(fā)癥時,可導致術后復發(fā)和持續(xù)膽汁淤積[16]。

(五)肝移植 (liver transplantation,LT) 肝移植是治療PFIC的最終手段,適應證包括晚期肝纖維化、肝硬化、存在潛在發(fā)展為肝細胞癌的風險、嚴重的瘙癢和黃疸、伴隨嚴重的營養(yǎng)不良和生長遲緩、嚴重的軟骨病。肝移植后肝臟相關并發(fā)癥包括移植物排斥反應、肝脂肪變性;肝外并發(fā)癥包括胰腺疾病、腹瀉,胃腸功能障礙和胰腺損傷可能導致腹瀉性營養(yǎng)不良、生長不良、青春期延長及肝移植后低蛋白血癥和貧血[21]。當同種異體移植物發(fā)生脂肪變性后可進展為肝纖維化,甚至發(fā)展為肝硬化[22]。但供體器官的短缺是肝移植必須要面對的難題,等待移植期間如何控制病情進展尚無進一步研究。

四、結語及展望

PFIC未來進一步的研究方向應側重于生物信息學和下一代基因測序技術,幫助明確其他有待發(fā)現(xiàn)的致病基因;治療的研究重點應該是回腸膽汁酸轉運體抑制劑治療、突變靶向治療、膽道分流術的改進,也期待能有國產藥物的出現(xiàn),減輕患者家庭的經(jīng)濟負擔。希望有更多學者投入PFIC等罕見病的研究中,提高罕見病的診治能力,給患者提供及時、有效的治療,總結不同的治療方法,以期最大限度緩解甚至治愈該病。

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