體外血漿脂蛋白過濾治療急性腦梗死的回顧性研究

陳采玉 俞志剛 郭全 彭偉 張文 徐湘茹 孫玉婷 費(fèi)月蓉 方邦江,2

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院急診科 上海 200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)急危重癥研究所 上海 201203）

急性腦梗死目前已成為全球第二大死亡原因，隨著人口老齡化加劇，其發(fā)病率、死亡率及致殘率也在逐年遞增，給國際社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。相關(guān)研究顯示，高脂血癥、高血壓、房顫等都是導(dǎo)致急性腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素，其中載脂蛋白與其相關(guān)性更高[3-4]。溶栓是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療急性腦梗死的主要方法，但極易導(dǎo)致顱內(nèi)出血、再灌注損傷以及血管再閉塞等并發(fā)癥的發(fā)生[5]。因此，探求更加安全有效的治療急性腦梗死的方法，對(duì)于提高臨床療效、改善其生活質(zhì)量及神經(jīng)功能預(yù)后有十分重要的意義。

體外血漿脂蛋白過濾（delipid extracorporeal lipoprotein filter from plasma, DELP）是一種應(yīng)用體外血漿脂類吸附過濾器（型號(hào)：JX-DELP-I-200）將患者的自體血漿進(jìn)行體外過濾的新型體外血漿凈化技術(shù)。該項(xiàng)技術(shù)于2004 年由上海江夏血液技術(shù)有限公司發(fā)明，獲國家專利（專利號(hào)：201721540035.X），并通過原中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)入全國臨床應(yīng)用。本學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)在前期研究中發(fā)現(xiàn)，DELP 可安全有效地降低血液黏稠度、改善血液流變學(xué)，從而預(yù)防血管栓塞，達(dá)到防治急性腦梗死的目的，具有良好臨床療效[6-7]。因此，本研究通過應(yīng)用DELP 治療急性腦梗死患者，對(duì)其血脂水平、纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）、自身神經(jīng)功能缺損、日常生活能力評(píng)價(jià)以及神經(jīng)功能預(yù)后等指標(biāo)進(jìn)行治療前后對(duì)比研究，以期為構(gòu)建DELP 治療急性腦梗死非藥物療法提供可靠的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016—2020 年上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院急診科符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死患者23 例為研究對(duì)象，采用自身前后對(duì)照原則進(jìn)行回顧性研究分析。其中，男性15 例，女性8 例；年齡37 ～78 歲，平均（62.04±10.83）歲；發(fā)病時(shí)間2 ～24 h，平均（18.13±9.20）h；平均收縮壓（148.39±23.93）mmHg，舒張壓（86.57±10.34）mmHg；高血壓20 例，糖尿病13 例，高脂血癥7 例，冠心病4 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①性別不限，年齡18 ～80 歲；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，病情分期為急性期；③神經(jīng)功能缺損評(píng)分即NIHSS評(píng)分4 ～22 分者；④入院后接受急性缺血性腦卒中的常規(guī)治療，以及DELP 血液凈化治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①由于共病的存在，預(yù)計(jì)生存期不足6個(gè)月者；②3 個(gè)月內(nèi)正在參加其他臨床研究者；③嚴(yán)重意識(shí)障礙者或合并精神疾患而不能配合的患者；④醫(yī)生認(rèn)為不宜參加本研究的患者；⑤有出血傾向者或嚴(yán)重凝血功能障礙者（包括孕婦等）。

1.3 方法

所有患者均參考指南[8]進(jìn)行急性腦梗死的常規(guī)治療以及基礎(chǔ)疾病的對(duì)癥治療，包括降脂穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集、控制血壓、控制血糖、清除自由基、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，以及其他防治并發(fā)癥等措施。除此以外，在此基礎(chǔ)上給予患者DELP 治療，所有患者均在治療前給予1 000 mL 0.9%氯化鈉注射液（上海百特醫(yī)療用品有限公司，規(guī)格：1 000 mL ∶9 g）靜脈滴注，以保證充足的血容量，防止低血壓性休克的發(fā)生。選擇兩臂肘正中靜脈進(jìn)行常規(guī)消毒并建立2 條靜脈通道，一側(cè)通路作為血液采集及血細(xì)胞回輸通路，另一側(cè)通路作為液體補(bǔ)充及凈化后的血漿回輸通路。本治療分為5 個(gè)循環(huán)，每個(gè)循環(huán)需采集患者靜脈通道的血液進(jìn)行血細(xì)胞和血漿的高速離心分離，血細(xì)胞由原通路回輸體內(nèi)；血漿由血泵泵至血漿脂類吸附過濾器進(jìn)行吸附過濾，凈化后的血漿經(jīng)另一側(cè)通路輸回體內(nèi)；整個(gè)治療血漿量約為800 ～1 000 mL，時(shí)間約為2 h；抗凝劑為枸櫞酸鈉溶液（蘇州萊士輸血器材有限公司，規(guī)格：200 mL ∶8 g），按與血流量1 ∶16的速度泵前滴注；治療過程中將10 mL 1 g 葡萄糖酸鈣注射液（河北天成藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10 mL ∶1 g）用0.9% 250 mL 氯化鈉注射液稀釋補(bǔ)充至患者體內(nèi)以防止低鈣血癥。

1.4 觀察指標(biāo)

本研究采用自身前后對(duì)照原則比較患者治療前后的相關(guān)指標(biāo)：①美國國立健康研究院卒中評(píng)分（national institute of health stroke scale, NIHSS）即神經(jīng)功能缺損評(píng)分[9]：分別在治療前后各評(píng)估1 次患者的神經(jīng)缺損情況，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能恢復(fù)越差；②血清學(xué)指標(biāo)：分別在治療前后各抽取1 次靜脈血以檢測(cè)患者血脂水平及FIB，包括總膽固醇（total cholesterol, TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、載脂蛋白A1（apolipoprotein A1,ApoA1）、載脂蛋白B（apolipoprotein B, ApoB）、載脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）以及FIB；③改良Barthel指數(shù)（modified Barthel index, MBI）[10]水平變化：分別在治療前、后各評(píng)價(jià)1 次患者的日常生活能力，總分為100 分，分?jǐn)?shù)越高表示其日常生活能力越好；④改良Rankin 量表（modified Rankin scale, mRS）評(píng)分[9]：于治療后90 d 對(duì)患者隨訪并進(jìn)行分級(jí)測(cè)評(píng)，明確其神經(jīng)功能預(yù)后的情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布且方差齊性時(shí)的組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 提示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS 評(píng)分比較

治療前，患者NIHSS 評(píng)分為12.74±1.25；經(jīng)DELP 治療后，患者NIHSS 評(píng)分較前顯著下降，為7.61±1.47（P＜0.01），提示經(jīng)DELP 治療后的患者其神經(jīng)功能受損情況較前顯著改善。

2.2 血脂水平及FIB 指標(biāo)比較

經(jīng)DELP 治療后，患者TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoE、FIB 水平較治療前降低（表1，P＜0.05），提示DELP 可很好地改善患者的血脂及FIB水平。

表1 血脂水平、FIB指標(biāo)情況比較（±s，n＝23）

表1 血脂水平、FIB指標(biāo)情況比較（±s，n＝23）

組別 治療前 治療后 Z 值 P 值TC/(mmol·L-1) 4.90±1.21 3.85±0.91 -3.893 ＜0.01 HDL-C/(mmol·L-1) 0.98±0.29 0.83±0.27 -4.017 ＜0.01 LDL-C/(mmol·L-1) 2.98±0.75 2.40±0.62 -3.199 ＜0.01 ApoA1/(g·L-1) 1.33±0.27 1.15±0.24 -3.930 ＜0.01 ApoB/(g·L-1) 1.00±0.20 0.85±0.18 -3.541 ＜0.01 ApoE/(mg·L-1) 62.56±26.00 51.24±16.04 -2.008 ＜0.05 FIB/(g·L-1) 2.88±0.92 2.46±0.69 -3.135 ＜0.01

2.3 MBI 評(píng)分比較

治療前，患者M(jìn)BI 評(píng)分為35.61±9.04；經(jīng)DELP治療后，患者日常生活能力評(píng)分較治療前有所提高，為49.09±12.31（P＜0.01），提示經(jīng)DELP 治療后的患者其日常生活能力較前顯著改善。

2.4 90 d mRS 評(píng)分情況

經(jīng)DELP 治療90 d 后，患者mRS 評(píng)分為1.65±1.23，其中mRS ≤1 的比例為52.2%，良好預(yù)后的比例較高，提示經(jīng)DELP 治療后的患者其神經(jīng)功能預(yù)后較好（表2）。

表2 90 d mRS評(píng)分情況[n（%），n＝23]

3 討論

3.1 血液脂質(zhì)成分及FIB 在急性腦梗死發(fā)病中的作用

急性腦梗死具有高病死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率、預(yù)后差的患病特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與動(dòng)脈粥樣硬化有著密不可分的聯(lián)系[11]。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)慢性的炎癥過程，由于血脂代謝出現(xiàn)異常，血液流變學(xué)發(fā)生改變，動(dòng)脈壁內(nèi)脂質(zhì)成分的大量積累刺激了炎性因子的釋放，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，加速了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[12]。在持續(xù)的炎癥微環(huán)境中，動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞不斷遷移和增殖從而生成斑塊帽，當(dāng)斑塊帽被破壞之后血小板和凝血蛋白聚集從而導(dǎo)致血栓的形成，此時(shí)血管管腔發(fā)生狹窄或閉塞；當(dāng)血栓發(fā)生脫落并移動(dòng)至大腦血管，則會(huì)導(dǎo)致局灶性腦供血的不足，與之相應(yīng)支配區(qū)域的腦組織出現(xiàn)軟化和壞死，最終導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生[13]。由此可見，改善血脂代謝的異常、降低血液黏稠度、改善血管內(nèi)皮功能，對(duì)于防止粥樣斑塊的形成、降低腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)來說有至關(guān)重要的作用。

近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)血脂異常與腦梗死的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[14-15]，血漿LDL-C 濃度的增高是急性腦梗死發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，其水平每上升1 mmol/L，腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)增加17%。一項(xiàng)納入267 500 名中國人對(duì)血脂和中風(fēng)的相關(guān)性研究表明，TC 濃度高低與腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，TC 水平升高患缺血性腦卒中的可能性越大[16]。Yuan 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)成分ApoB在動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗死發(fā)展過程中起到必不可少的作用，并且在缺血性卒中的發(fā)病占據(jù)著主導(dǎo)的位置。人體血脂的另一重要組成部分ApoE，可較好地調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇水平，國內(nèi)外研究均表明其基因多態(tài)性與腦梗死關(guān)系密切[18-19]，其中ApoE ε2/ε4 基因型可能是中國男性患腦梗死的潛在危險(xiǎn)因素，而ε3/ε4 基因型則可能在女性群體中發(fā)揮保護(hù)作用。FIB 作為極為重要的凝血因子與血栓的形成密切相關(guān)，可加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生；同時(shí)，由于血液黏度的增加，人體處于高凝狀態(tài)促進(jìn)血栓形成，最終導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生，研究表明FIB 可作為中風(fēng)的重要預(yù)測(cè)因素及動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)識(shí)物，可作為預(yù)測(cè)急性腦梗死患者病情及發(fā)展方向的重要生化指標(biāo)[20-21]。

3.2 DELP 治療急性腦梗死的效用和機(jī)制研究

DELP 作為一種新型體外血漿凈化技術(shù)，是利用自體血漿在體外循環(huán)時(shí)，將患者血漿中的脂質(zhì)成分與過濾器的過濾介質(zhì)產(chǎn)生吸附和過濾的作用以去除相關(guān)成分，并將過濾后的血漿回輸至患者體內(nèi)，從而起到急性期治療的目的。目前該項(xiàng)技術(shù)方法已納入《中國腦血管病臨床管理指南》[22]、《中國急性缺血性腦卒中中西醫(yī)急診診治專家共識(shí)》[23]、《中國急性缺血性腦卒中急診診治專家共識(shí)》[24]，并得到全國公認(rèn)及推廣應(yīng)用。

相關(guān)研究結(jié)果表明，體外血漿凈化過程中DELP 能有效清除血漿中各種脂質(zhì)成分，在降低人體血脂水平及血液黏稠度、改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)血液流變學(xué)方面有顯著作用，從而極大降低了腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7,25-29]。DELP 還能很好地清除FIB 成分，抑制血小板的聚集，改善人體高凝狀態(tài)及腦部血液循環(huán)，從而挽救具有潛在恢復(fù)功能的半暗帶腦膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，有效提高其神經(jīng)功能的預(yù)后[6,28,30-33]。本研究結(jié)果表明，經(jīng)DELP 治療后患者血漿中的各種脂質(zhì)成分TC、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoE 及FIB 水平較治療前明顯降低（均P＜0.05），與其他學(xué)者研究具有一致性。據(jù)此，我們認(rèn)為DELP 對(duì)急性腦梗死患者血漿中的TC、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoE 及FIB 有良好的清除作用，這可能是DELP 治療急性腦梗死的重要機(jī)制之一。