1例肺結核合并肺栓塞治療藥物的調整及分析

羅芬 金美玲 李曉宇 葉曉芬

[1.復旦大學附屬中山醫院藥劑科 上海 200032；2.中南大學湘雅二醫院藥學部 長沙 410011；3.復旦大學附屬中山醫院變態（過敏）反應科 上海 200032]

1 病史摘要

患者，女性，54 歲，身高155 cm，體質量60 kg。

1 月余前，患者新冠感染后持續反復低熱，Tmax38 ℃，伴咳嗽，咳黃痰。外院胸部CT 示左下肺占位，考慮肺膿腫，予抗感染治療（具體不詳）后，體溫平，咳嗽咳痰好轉。10 d 前，患者再次出現低熱，伴胸悶氣促、咳嗽、咳黃膿痰。至我院急診，查血常規：白細胞計數（WBC）7.42×109/L，中性粒細胞百分比（N%）77.4%；D-二聚體1.58 mg/L；C-反應蛋白（CRP）87.7 mg/L；心肌肌鈣蛋白T、降鈣素原（PCT）正常；下肢靜脈彩超示雙下肢深靜脈血流通暢；肺動脈CTA 提示肺動脈分支小栓子形成，左下肺炎癥，縱膈稍大淋巴結。急診予那屈肝素鈣抗凝，頭孢唑肟+左氧氟沙星抗感染等治療10 d，癥狀好轉。查D-二聚體0.67 mg/L；胸部CT 提示左下肺基底段惡性腫瘤（MT）機會大伴左下肺阻塞性改變，左肺門及縱膈、兩側鎖骨區多枚淋巴結腫大（轉移可能）；左上肺舌段少許炎癥，左側少量胸腔積液。為進一步診治收入病房。

患者于2015 年因子宮肌瘤行子宮全切除術；無其他基礎疾病；否認藥物、食物過敏史。

體格檢查：體溫（T）36.2 ℃，脈搏（P）70 次/min，呼吸（R）15 次/min，血壓（BP）110/70 mmHg，神清，精神可，呼吸平穩，營養中等。全身皮膚無黃染，無肝掌、蜘蛛痣。胸廓無畸形，雙肺叩診清音，聽診呼吸音清，未聞及干濕啰音。

實驗室檢查：血常規，血紅蛋白（Hb）128 g/L，WBC 6.13×109/L，N% 84.5%，血小板計數（PLT）229×109/L，其余基本無異常；尿常規、糞常規基本無異常；肝腎功能、血電解質基本無異常；其他，CRP 3.3 mg/L，PCT ＜0.02 ng/L，D-二聚體1.28 mg/L；T-spot，結核感染T 細胞A 抗原（A抗原）41，結核感染T 細胞B 抗原（B 抗原）4；支氣管鏡刷檢涂片，抗酸桿菌陰性，血隱球菌莢膜抗原檢測、G試驗、GM 試驗、肺支原體抗體均陰性。

診斷：①肺占位性病變；②肺栓塞。

入院后繼續頭孢唑肟（3 g，ivgtt，q12h）聯合左氧氟沙星（0.5 g，po，qd）抗感染治療，那曲肝素鈣（4 100 IU，q12h，ih）抗凝治療。后因患者痰中帶血明顯，那曲肝素鈣暫時改為4 100 IU，qd，ih 治療。行超聲支氣管鏡檢查示左下肺前基底段支氣管黏膜充血腫脹，管腔通暢，未見新生物；外周超聲經左下肺前基底段探及低回聲區，病灶中央型，結合透視下行經支氣管鏡肺活檢術（TBLB）及刷檢。病理提示未見明確腫瘤組織，涂片見大量纖毛細胞，較多壞死，部分為凝固性壞死，部分可疑類上皮細胞及多核巨細胞，肉芽腫性病變（結核等）不能除外。痰真菌、細菌、抗酸涂片均為陰性。痰XPERT 結核分枝桿菌DNA 陽性（極低濃度)，利福平耐藥基因rpoB 陰性。入院第6 天，復查血常規示Hb 122 g/L，WBC 5.34×109/L，N% 68.9%，PLT 245×109/L；血沉（ESR）68 mm/H；D-二聚體0.58 mg/L；肝功能丙氨酸氨基轉移酶（ALT）52 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶（AST）85 U/L，γ-谷氨酰胺轉移酶（γ-GT）78 U/L，其余基本無異常；T-spot 示A 抗原17，B 抗原1；腫瘤標志物基本無異常。PET-CT 提示左下葉感染性病變伴左側肺門、縱膈淋巴結炎，考慮感染性疾病可能，腫瘤不除外。住院期間患者一般情況良好，咳嗽、咳痰好轉，無痰中帶血，D-二聚體降至正常范圍，評估后擬更換新型口服抗凝藥治療。同時，綜合氣管鏡及病理等輔助檢查結果，考慮惡性腫瘤的可能性較小，臨床診斷傾向結核，擬啟動一線HRZE（異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇）抗結核規范治療。討論治療方案時，藥師提出了一些建議。

2 分析討論

2.1 肺栓塞治療，口服抗凝藥的選擇

抗凝治療是肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）的基礎治療手段，主要有胃腸外抗凝和口服抗凝藥物。口服抗凝藥物主要有維生素K拮抗劑（如華法林）和直接口服抗凝藥物（direct oral anticoagulants，DOACs），DOACs包括直接Ⅹa因子抑制劑與直接Ⅱa因子抑制劑。直接Ⅹa因子抑制劑常用藥物有利伐沙班、艾多沙班和阿哌沙班等。直接Ⅱa因子抑制劑常用藥物有達比加群酯。對于急性PTE，初始抗凝推薦選用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、磺達肝癸鈉、負荷量的利伐沙班或阿哌沙班。若選擇華法林長期抗凝，推薦在應用胃腸外抗凝藥物24 h內重疊華法林，調節國際標準化比值（INR）目標值為2.0～3.0，達標后停用胃腸外抗凝；若選擇達比加群或者艾多沙班，應先給予胃腸外抗凝藥物至少5 d后開始給藥[1]。口服抗凝藥在非住院PTE患者的急性期及維持期抗凝治療上具有方便、依從性佳的優勢。表1總結列舉了口服抗凝藥物的藥動學特點[2]和在PTE治療中的用法用量等。華法林相互作用較多，經CYP2C9、CYP3A4等多種酶代謝，也容易受食物影響，需頻繁監測INR值。DOACs相較于華法林，與藥物和食物相互作較少，一般固定劑量給藥，無需常規監測INR，相對簡化了治療。華法林主要經肝臟代謝，極少經腎臟清除，腎功能不全者無需調整劑量。DOACs腎臟清除率不同藥物差異較大（27%～80%），對于腎功能不全時的用藥限制也不相同：如利伐沙班、達比加群酯在肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）＜30 mL/min時避免使用；阿哌沙班在CrCl 15～29 mL/min時慎用，CrCl＜15 mL/min時避免使用；艾多沙斑則有劑量調整建議，15 mL/min≤CrCl≤50 mL/min時減半量使用（30 mg/次，1次/d），CrCl＜15 mL/min時避免使用。在多項大型3期臨床試驗中分別對4種DOACs（阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、達比加群酯）治療深靜脈血栓和PTE的有效性和安全性與維生素K拮抗劑進行了比較，結果均表明DOACs對復發性靜脈血栓栓塞癥的非劣效性和有較低的臨床相關出血風險[3-8]。鑒于與維生素K拮抗劑相比，DOACs具有相似的功效、較好的安全性和依從性，美國胸科醫師協會在《2021CHEST指南：靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）抗栓治療（第2次更新）》推薦DOACs（而不是維生素K拮抗劑）為VTE治療階段（前3個月）抗凝治療（強烈推薦，中等質量證據）[9]。但華法林在嚴重腎功能不全、抗磷脂綜合征或不能承擔DOACs費用的PTE患者中具有其優勢[10]。總體來說，華法林和DOACs在抗凝治療中各有優勢。目前不同DOACs之間的橫向比較研究較少，沒有強有力的證據表明哪一種DOACs更優，在選擇DOACs時，應綜合考慮藥代動力學、患者情況、疾病嚴重程度、藥物可獲得性、患者意愿等。目前，FDA批準了4種DOACs用于PTE的適應證，但達比加群酯和阿哌沙班在國內并未批準PTE適應證，在藥物選擇上需要充分考慮。推薦已批準PTE適應證的利伐沙班和艾多沙班，若必須使用達比加群酯和阿哌沙班用于PTE時，醫療機構應做好充分的評估和超說明書用藥備案。

表1 華法林和DOACs藥動學特點及在肺栓塞中的用法用量

2.2 新型口服抗凝藥遇上抗結核藥，治療方案如何選擇？

患者痰Xpert 檢測為結核分枝桿菌DNA 陽性，利福平耐藥基因陰性，考慮為初治敏感結核桿菌感染。治療要遵循早期、規律、全程、適量、聯合的原則，分強化期和鞏固期兩個階段，通常選用2HRZE/4HR：即異煙肼（H）+利福平（R）+吡嗪酰胺（Z）+乙胺丁醇（E）4聯治療2 個月，異煙肼（H）+利福平（R）2 聯治療4個月，其中利福平也可以根據具體情況換用其他利福霉素類藥物如利福噴丁、利福布丁等[11]。利福霉素類藥物是通過細胞色素P450 酶系統(特別是CYP3A4)代謝的中強效誘導劑，其中利福平為CYP3A4 強效誘導劑，且誘導P-gp；利福噴丁和利福布汀為CYP3A4 中效誘導劑，對P-gp 無誘導作用。因此，無論哪種利福霉素，選擇時都應仔細分析用藥方案中是否存在有臨床意義的藥物相互作用[12]。

從表1 可見口服抗凝藥的代謝特點，若與利福平聯用，因利福平對CYP3A4 和P-gp 存在強誘導作用，基本都存在較明顯的相互作用，可能降低抗凝效果（表2），故DOACs 應避免與利福平聯用[13-16]。而利福噴丁和利福布汀對P-gp 無影響，與利伐沙班或阿哌沙班聯用理論上會因為兩藥對CYP3A4 的誘導作用而降低抗凝藥血藥濃度，但目前無聯用的直接研究，說明書中無明確說明。查詢相互作用數據庫Lexicomp?Drug Interactions，只強調了利伐沙班和阿哌沙班要避免與強效CYP3A4 和P-gp誘導劑聯用，與中效CYP3A4 誘導劑聯用的建議無需采取措施。但臨床實踐中則往往會考慮可能存在抗凝不足的潛在風險，非必要時盡量避免聯用，且必須聯用時須密切監測抗凝療效。艾多沙班極少量經CAYP3A4 代謝，與利福噴丁或利福布汀相互作用無明顯臨床意義[15]。達比加群酯不經CYP 酶系統代謝，與利福噴丁或利福布汀也無相互作用[14]。DOACs 與利福平相互作用整理見表2。

表2 DOACs與利福平的相互作用

綜上，若須合用利福霉素和DOACs，從安全性、有效性和藥物適應證角度出發，對于肺結核合并PTE 的治療，建議抗結核藥物優先選擇利福噴丁或利福布汀，抗凝藥物可優先選擇無明顯相互作用的艾多沙班，但須注意急性PTE 應先給予胃腸外抗凝藥物至少5 d。也可選利伐沙班，但需密切監測抗凝療效。本案例患者肝腎功能基本正常，最后抗結核藥物選用利福噴丁，抗凝藥物選擇艾多沙班。患者入院前已用LMWH 10 余天，且D-二聚體已正常，故出院后的維持治療可直接換用艾多沙班60 mg qd。

3 隨訪

1 月余后門診復查，外院胸部CT 提示左下肺陰影較2 月前有所縮小，D-二聚體正常范圍，未發生出血事件，繼續艾多沙班（60 mg，qd）抗凝治療和抗結核治療。

4 總結

藥物相互作用是臨床中常見的藥物治療問題，嚴重的相互作用會導致療效顯著降低或不良反應發生風險大大增加。臨床中發現藥物相互作用后，需綜合病人情況、安全性、有效性和藥物適應證等，充分權衡利弊，盡量選擇無相互作用或相互作用影響小，且安全、有效的藥物。