基于陰陽節(jié)律理論探討滋腎育胎丸對多囊卵巢綜合征的治療作用*

楊榮仙，朱蘊(yùn)璞

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院 江蘇蘇州 215009

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種常見的女性內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)性疾病，主要表現(xiàn)月經(jīng)節(jié)律消失，內(nèi)分泌周期性變化失常。中醫(yī)理論認(rèn)為陰陽之氣此消彼長形成生物內(nèi)在節(jié)律[1]，褪黑素、皮質(zhì)醇就是一對有顯著節(jié)律性的激素，其消長規(guī)律與人體陰陽同步，分別符合了陰和陽的特點(diǎn)。已有實(shí)驗(yàn)證明PCOS 患者較月經(jīng)周期正常的健康婦女，血清和唾液褪黑素濃度上升[2]，而皮質(zhì)醇水平偏低[3]。本文基于陰陽節(jié)律理論，通過檢測兩項(xiàng)激素的變化，探討PCOS 的基本病機(jī)和中醫(yī)治療機(jī)制，臨床驗(yàn)證滋腎育胎丸治療PCOS 的療效。

資料與方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2003 年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下3 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中2項(xiàng)時(shí)診斷成立：①稀發(fā)排卵或無排卵；②臨床表現(xiàn)或生化提示高雄激素征象；③卵巢呈多囊性改變或體積增大（≥10mL）。除以上 3 條外，應(yīng)排除其他疾病所致的雄激素增多癥。

2 入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②在最近3 個(gè)月內(nèi)沒有使用激素類藥物；③無明顯心、肝、腎、肺功能不全；④能堅(jiān)持本法治療者。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并心血管、肝、腎等嚴(yán)重疾病，精神病患者，松果體區(qū)腦瘤患者；③合并有其他內(nèi)分泌障礙：高泌乳素血癥患者、21-羥化酶缺乏或其他酶缺乏導(dǎo)致表型先天性腎上腺增生的患者、雄激素相關(guān)性腫瘤、未矯正的甲狀腺疾病的患者、控制不佳的I 或II 型糖尿病患者、疑似庫欣綜合征患者、卵巢功能不全患者。

3 研究對象

選 取2019 年11 月—2022 年2 月 就 診 于 蘇 州市中醫(yī)醫(yī)院婦科門診的PCOS 患者103 例。年齡22 ～37 歲，平均年齡（28.31±4.66）歲。

4 證型分布研究

通過臨床辨證，將PCOS 共分為陽虛證、痰濕證、血瘀證、血虛證、氣滯證五個(gè)證型。參照國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)“十三五”教材《中醫(yī)婦科學(xué)（新世紀(jì)第四版）》《中醫(yī)診斷學(xué)（新世紀(jì)第四版）》的證型分類標(biāo)準(zhǔn)，將103 個(gè)PCOS 患者進(jìn)行證型分類。陽虛證：主證包括畏寒怕冷、四肢不溫、口淡不渴或喜熱飲；次證包括腰膝酸軟、小便清長，大便稀薄，面色晄白，舌質(zhì)淡胖，脈遲無力。痰濕證：主證包括形體肥胖，胸脘痞悶，嘔惡痰多，次證包括頭暈頭重，肢體困重，帶下量多，大便偏稀質(zhì)黏，苔膩，脈滑。血瘀證：主證包括月經(jīng)色黯，經(jīng)血中夾有血塊，經(jīng)前或經(jīng)期小腹脹痛或刺痛，次證包括肌膚不澤，腰骶酸痛，面色黧黑，舌黯或有瘀斑，脈弦或澀。血虛證：主證包括月經(jīng)量少色淡，頭暈眼花，心悸多夢，次證包括面色萎黃，爪甲不榮，舌淡，脈細(xì)。氣滯證：主證包括胸腹脹滿，精神抑郁或煩躁，次證包括經(jīng)色黯有血塊，乳房脹痛，脈弦。以上證型同時(shí)具備主證2 項(xiàng)、次證2 項(xiàng)及以上即可確診。

5 治療方法

將陽虛陰盛證（陽虛痰濕證，陽虛血瘀證，陽虛合并痰濕、血瘀證）患者隨機(jī)分為治療組與對照組。對照組在月經(jīng)周期或撤退性出血第5 天起口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片2mg，1 次/d，連續(xù)服用21d 為1 個(gè)療程，持續(xù)治療3 個(gè)療程。治療組在此基礎(chǔ)上，在月經(jīng)周期或撤退性出血第5 天同時(shí)服用滋腎育胎丸5 g，3 次/d，經(jīng)期停藥，堅(jiān)持服用3 個(gè)月。

6 觀察指標(biāo)

6.1 中醫(yī)證候積分 參照《中醫(yī)婦科學(xué)（新世紀(jì)第4版）》《中醫(yī)診斷學(xué)（新世紀(jì)第4 版）》制定中醫(yī)證候積分量表。中醫(yī)主證包括：①畏寒怕冷；②四肢不溫；③口淡不渴或喜熱飲；④形體肥胖；⑤胸脘痞悶；⑥嘔惡痰多；⑦月經(jīng)色黯；⑧經(jīng)血中夾有血塊；⑨經(jīng)前或經(jīng)期小腹脹痛或刺痛。中醫(yī)次證包括：①腰膝酸軟；②小便清長；③大便稀薄；④面色?白；⑤頭暈頭重；⑥肢體困重；⑦帶下量多；⑧大便偏稀質(zhì)黏；⑨肌膚不澤；⑩腰骶酸痛；面色黧黑；舌淡胖；脈遲無力；苔膩；脈滑；舌黯或有瘀斑；脈弦或澀。除舌脈外，各項(xiàng)按輕重程度分為“無”“輕”“中”“重”四級。主證按照“無”“輕”“中”“重”分別計(jì)0 分、2 分、4 分、6 分；次證按照“無”“輕”“中”“重”分別計(jì)0 分、1 分、2 分、3 分；舌脈象按照“無”“有”計(jì)0 分、1 分。

6.2 BMI、腰臀比及性激素 于治療前、治療3 個(gè)月后記錄患者的BMI、腰臀比，采集患者經(jīng)期第2 ～4d血液標(biāo)本測定性激素三項(xiàng)：FSH、LH、T。

6.3 血清皮質(zhì)醇 于治療前1 周內(nèi)，治療3 個(gè)月完成后1 周內(nèi)采集患者清晨空腹08：00 血液測定血清皮質(zhì)醇含量。

6.4 唾液褪黑素 鑒于褪黑素高峰值在夜間，不方便采集血液，而唾液褪黑素與血清褪黑素有很好的相關(guān)性[4]，故擬收集患者唾液樣本測定褪黑素含量。于治療前1 周內(nèi)，治療3 個(gè)月完成后1 周內(nèi)各測定一次。擬采購杭州新景生物試劑公司生產(chǎn)的Simgen 唾液采集管進(jìn)行唾液采集，患者漱口后于睡前22：00 自行采集唾液1 ～2mL，冷凍保存，于次日上午送至蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，采用放射免疫分析法測定唾液中游離褪黑素含量。

6.5 排卵情況 治療3 個(gè)月后次周期監(jiān)測排卵，統(tǒng)計(jì)每組排卵率。

6.6 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 有效：治療后于下次月經(jīng)周期第12d 至25d 陰道超聲可監(jiān)測到優(yōu)勢卵泡；無效：治療后于下次月經(jīng)周期第12d 至25d 陰道超聲未監(jiān)測到優(yōu)勢卵泡。

6.7 安全性指標(biāo) 所有患者分別在治療前后進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血HCG 等檢驗(yàn)。記錄治療過程中不良事件的發(fā)生情況。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析處理，計(jì)量資料用（±s）表示；計(jì)量資料之間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（構(gòu)成比）表示，采用χ2卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 中醫(yī)證型分布

103 例PCOS 患者中醫(yī)證型分布，占比最多的為陽虛證，其次為痰濕證、血瘀證、血虛證，氣滯證占比最少，見表1。

表1 103 例PCOS 患者的中醫(yī)證型頻數(shù)

2 合并證型分布

合并證型的分布規(guī)律，最常見的為陽虛痰濕證和陽虛血瘀證。屬于陽虛陰盛證（陽虛合并痰濕證，陽虛合并血瘀證，陽虛合并痰濕證合并血瘀證）者共計(jì)64 例（占比為62.14%）。見表2。

表2 陽虛證PCOS 合并其他證型頻數(shù)

3 2 組患者治療前后BMI、腰臀比

治療前，2 組的BMI、腰臀比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組的BMI、腰臀比與治療前比較明顯降低（P＜0.05），并低于對照組（P＜0.05）；對照組的BMI、腰臀比與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2 組患者治療前后BMI、腰臀比比較（±s）

表3 2 組患者治療前后BMI、腰臀比比較（±s）

組別 例數(shù) 時(shí)間 BMI 腰臀比治療組 32 治療前 27.23±7.85 0.89±0.28治療后 23.38±6.69 0.83±0.27對照組 32 治療前 26.83±7.92 0.88±0.25治療后 25.28±6.98 0.86±0.27

4 2 組患者治療前后血液T、LH、FSH

治療前，2 組的T、LH、FSH 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組的T、LH、FSH 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2 組的T、LH 均較本組治療前均明顯下降（P＜0.05），2 組的FSH 與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 2 組患者治療前后血液T、LH、FSH 比較（±s）

表4 2 組患者治療前后血液T、LH、FSH 比較（±s）

組別 例數(shù) 時(shí)間 T/nmo·L-1 LH/mIU·mL-1 FSH/mIU·mL-1治療組 32 治療前 1.46±0.41 8.59±2.78 4.73±1.39治療后 0.87±0.29 5.69±1.67 4.05±1.23對照組 32 治療前 1.49±0.44 8.75±2.98 4.78±1.34治療后 0.94±0.31 5.89±2.33 4.25±1.36

5 2 組患者治療前后血液皮質(zhì)醇

治療前，2 組的血液皮質(zhì)醇比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組的血液皮質(zhì)醇與治療前比較明顯上升（P＜0.05），并高于對照組（P＜0.05）；對照組的血液皮質(zhì)醇與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 2 組患者治療前后血液皮質(zhì)醇比較（±s）

表5 2 組患者治療前后血液皮質(zhì)醇比較（±s）

組別 例數(shù) 時(shí)間 血液皮質(zhì)醇/nmol·L-1治療組 32 治療前 198.87±71.08治療后 278.15±92.33對照組 32 治療前 187.89±68.67治療后 197.70±70.73

6 2 組患者治療前后唾液褪黑素

治療前，2 組的唾液褪黑素比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組的唾液褪黑素與治療前比較明顯下降（P＜0.05），并低于對照組（P＜0.05）；對照組的唾液褪黑素與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 2 組患者治療前后唾液褪黑素比較（±s）

表6 2 組患者治療前后唾液褪黑素比較（±s）

組別 例數(shù) 時(shí)間 唾液褪黑素/pg·mL-1治療組 32 治療前 25.91±6.78治療后 19.54±5.90對照組 32 治療前 26.21±7.72治療后 24.90±7.19

7 2 組患者治療前后中醫(yī)證候積分

治療前，2 組的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組的中醫(yī)證候積分與治療前比較明顯下降（P＜0.05），并低于對照組（P＜0.05）；對照組的中醫(yī)證候積分與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表7 2 組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）

組別 例數(shù) 時(shí)間 中醫(yī)證候積分治療組 32 治療前 54±16.22治療后 31±12.71對照組 32 治療前 52±17.29治療后 49±16.33

8 2 組患者臨床療效比較

治療組的臨床療效高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表8。

表8 2 組患者臨床療效比較

討 論

PCOS 的臨床主要表現(xiàn)可概括為女性生殖月節(jié)律消失。陰陽消長交替形成節(jié)律，女性在一個(gè)月經(jīng)周期的陰陽變化為：經(jīng)后卵泡期陰長陽消，氤氳排卵期重陰轉(zhuǎn)陽，經(jīng)前黃體期陽長陰消，行經(jīng)期重陽轉(zhuǎn)陰[5-6]。PCOS 病位在胞宮，是任督二脈的起源，因陰脈之海及陽脈之海燮理陰陽功能失調(diào)而致病[7]。臨床發(fā)現(xiàn)PCOS 患者中屬陽虛陰盛證占比最多，如體肥脂多、卵巢增大等均為陰盛凝聚成形的表現(xiàn)，且患者常訴及畏寒怕冷、疲倦乏力、腰腹不溫等陽氣不足之證，陽虛陰盛，重陰無法轉(zhuǎn)陽形成氤氳之態(tài)，進(jìn)而不能形成經(jīng)前的重陽狀態(tài)，故排卵、月經(jīng)節(jié)律失常。PCOS 患者多呈腹部脂肪堆積、腰臀比例上升，因任脈主身前，督脈主身后，也是任督陰陽失衡的體現(xiàn)。筆者臨床上發(fā)現(xiàn)運(yùn)用溫陽法治療PCOS 療效顯著，恢復(fù)排卵率較高，亦有多篇溫補(bǔ)脾腎法治療PCOS 收效頗佳的文獻(xiàn)報(bào)道[8-10]。

現(xiàn)有研究表明，褪黑素及皮質(zhì)醇兩個(gè)調(diào)節(jié)人體生物鐘的主要激素對女性生殖節(jié)律也產(chǎn)生了關(guān)鍵的作用，并在PCOS 的病理過程中均呈異常改變。研究證實(shí)PCOS 患者體內(nèi)褪黑素濃度上升[11-12]。另有實(shí)驗(yàn)表明PCOS 患者的夜間尿-6- 羥基硫酸褪黑素（褪黑色的代謝產(chǎn)物）水平是健康婦女的1.6 倍[13]。編碼哺乳動(dòng)物褪黑素受體的基因變異——mtnr1b 基因rs10830963 位 點(diǎn)、mtnr1a 基 因rs2119882 位 點(diǎn) 單核苷酸多態(tài)性——可導(dǎo)致褪黑素功能及敏感性改變，并同時(shí)與PCOS 的發(fā)病存在高度相關(guān)性[14]。在針對PCOS 患者的血清皮質(zhì)醇變化的研究中，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明PCOS 組患者的清晨皮質(zhì)醇濃度低于正常對照組[15-17]，其機(jī)制可能與5-α 還原酶活性的增加、11-β 羥化類固醇脫氫酶-1 的活性降低導(dǎo)致皮質(zhì)醇外周清除率加速有關(guān)。

褪黑素、皮質(zhì)醇是目前已知僅有的兩種受光生物效應(yīng)影響的激素，因此有晝夜、四季節(jié)律變化，褪黑素晝低夜高、夏低冬高，皮質(zhì)醇晝高夜低，夏高冬低，這體現(xiàn)了褪黑素陰的屬性、皮質(zhì)醇陽的屬性。實(shí)際上從激素的生物效應(yīng)來看，皮質(zhì)醇使人清醒、提供能量，產(chǎn)生氧化應(yīng)激效應(yīng)；褪黑素有助睡眠、存儲(chǔ)能量，并有抗氧化作用，分別符合了陽和陰的特點(diǎn)。不僅如此，褪黑素及皮質(zhì)醇有如陰陽一般，可通過交通感應(yīng)而對立制約。有研究表明連續(xù)10d 予以大鼠注射30mg/kg 的褪黑素受體可使大鼠血清皮質(zhì)酮含量下降[18]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)通過注射小劑量的褪黑素受體可抑制皮質(zhì)酮的形成，機(jī)制可能與由環(huán)磷酸腺苷依賴的有關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生的相應(yīng)調(diào)節(jié)相關(guān)[19]。另有研究示松果體上也有皮質(zhì)醇受體，給與大鼠高劑量的糖皮質(zhì)激素后能降低大鼠血漿中褪黑素的水平[20]。

研究結(jié)果表明，對照組西藥治療后，雖可降低血清睪酮、促黃體生成素濃度，而在對照組西藥基礎(chǔ)上同時(shí)口服滋腎育胎丸的PCOS 患者，治療后體重指數(shù)、腰臀比較前明顯下降，血清皮質(zhì)醇上升，唾液皮質(zhì)醇下降，中醫(yī)證候積分下降，都體現(xiàn)了陽虛陰盛體質(zhì)狀態(tài)的改善，故治療后排卵率明顯高于對照組。滋腎育胎丸是全國著名中醫(yī)學(xué)家羅元?jiǎng)P教授的經(jīng)驗(yàn)方，方中川斷、巴戟天、杜仲、鹿角霜、艾葉、菟絲子等多味藥物固腎培元，直補(bǔ)腎陽。黨參、人參、白術(shù)、砂仁補(bǔ)氣健脾陽，以后天陽氣充養(yǎng)先天元陽。熟地、何首烏、阿膠、枸杞子、桑寄生雖是滋陰補(bǔ)血之品，但均性味溫補(bǔ)，而非寒涼之品，是為“善補(bǔ)陽者，必于陰中求陽”。全方15 味藥物，以溫補(bǔ)陽氣為主，可以糾正陽虛陰盛的狀態(tài)，恢復(fù)生殖節(jié)律，提高治療PCOS 的臨床療效。

綜上，在中醫(yī)理論的溯源性和整體觀指導(dǎo)下，著眼于中醫(yī)基本病機(jī)，予滋腎育胎丸聯(lián)合西藥治療陽虛陰盛型PCOS 獲得了更好的療效，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治病求本的優(yōu)勢。