藤黃健骨膠囊聯合西藥治療骨質疏松癥Meta分析

周宗嘉 向 辰 周衛東

骨質疏松癥(Osteoporosis,OP)是一種以骨量減少,骨組織微結構損壞,致使骨的脆性增加,骨折風險增高為特征的全身性骨病[1]。OP在中國65歲以上老年人群中發病率達到65%,已成為中國的嚴重公共健康問題[2]。OP在中醫學中屬“骨痿、骨枯”等范疇,是以腎虛為本,氣滯、血瘀為標的疾病[3],藤黃健骨膠囊具有補腎、活血的功效,目前相關臨床研究證明該藥結合西藥治療OP在提高患者骨密度、改善癥狀方面療效顯著[4-5]。本研究對所有公開發表的有關藤黃健骨膠囊治療OP的隨機對照試驗進行系統性評價,從循證醫學角度證明其有效性及安全性,為臨床使用藤黃健骨膠囊治療OP提供科學的證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索在萬方、維普、知網、Pubmed、Sinomed等等國內外中英文數據庫中檢索,將檢索時間段設定為建庫—2023年1月。對學位論文、灰色文獻進行手工檢索。檢索采用主題詞及自由詞的方式進行,中文檢索詞為“骨質疏松”“骨質疏松癥”“藤黃健骨膠囊”英文檢索詞為 “Tenghuang Jiangu Capsule”“Osteoporoses”“Osteoporosis”。

1.2 納入標準①國內外公開發表的臨床隨機對照試驗;②診斷標準采用WHO診斷標準或中國人診斷標準,明確診斷為骨質疏松癥;③試驗組為藤黃健骨膠囊聯合西藥治療治療,對照組為西藥治療。西藥治療采用指南推薦藥物如雙膦酸鹽類、骨健康補充劑(維生素D和鈣劑)等。

1.3 排除標準①重復發表;②全文無法獲取;③動物實驗;④結局指標缺乏。

1.4 資料提取

1.4.1 篩選文獻通過NoteExpress軟件對文獻進行篩選。按照納入及排除標準,雙人獨立對文獻進行篩選,二者意見不同時將文獻交予第三人判斷。檢索出文獻數量:知網22篇、萬方19篇、維普20篇、Sinomed 15篇、Pubmed 0篇,灰色文獻1篇,共77篇,剔除重復的文獻后,剩余22篇文獻,按照納入與排除標準,閱讀剩余文獻的全文及摘要,最終篩選出7篇文獻,最終納入中文文獻7篇。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.4.2 偏倚風險評估納入文獻的偏倚風險評估用Cochrane偏倚風險評估表進行,內容包括:隨機方法的選擇,是否進行分配隱藏,是否采用盲法,結局數據是否存在脫落,是否進行選擇性報告,有無其他偏倚來源。

1.4.3 結局指標治療有效率、疼痛視覺模擬評分法(Visual analogue Scale,VAS)、骨密度(股骨頸、Ward三角及腰椎骨密度)、不良事件發生率。

1.5 統計方法用軟件Revman 5.3對原始研究數據進行分析。通過異質性檢驗,若I2<50%,則表示數據異質性較小,采用固定效應模型法進行數據;若I2>50%,則說明其異質性較大,通過敏感性分析剔除造成異質性變大的研究后再進行Meta分析。連續性變量采用平均差(MD)進行評價,95%可信區間計算結果為統計量;二分類變量用相對危險度(RR)進行評價,95%可信區間(CI)計算結果為統計量。當結局指標達到7項及以上,采用漏斗圖分析文獻的發表偏倚。

2 結果

2.1 納入對象基本特征

2.1.1 研究對象最終納入文獻7篇[6-12],共計7項RCT。納入研究的總樣本量為706例,試驗組、對照組各353例;各研究中總樣本量最小者64例,最大者180例。見表1。

2.1.2 觀察指標在7項研究中,共5項研究報告了臨床有效率[7-9,11,12],共6項研究[7-11,13]報告了腰椎骨密度,共5項研究[7-9,11,13]報告了股骨頸骨密度,共5項研究[7-9,11,13]報告了Ward三角骨密度 ,共3項研究[10,11,17]報告了VAS,共3項研究[6,7,11]報道了不良反應發生率。見表1。

表1 納入研究基本特征

2.2 偏倚風險評估結果所有文獻中,共4篇文獻[6,9,11,12]隨機方法為隨機數字表法,其他文獻的隨機方法未詳述;所有文獻未說明是否隱匿分配、是否采用盲法、是否以盲法評估結局。文獻均無脫落病例,均無選擇性發表。所有文獻未提及其他偏倚。見圖2。

圖2 偏倚風險評估圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療有效率共5項研究[7-9,11,12]涉及了臨床有效率,對各個文獻有效率根據有效、無效進行二分類數據轉化,有效包括“顯效、好轉、臨床控制”,無效即為無效。進行數據分析,異質性檢驗P=0.90,I2=0,提示異質性小,用固定效應模型分析,結果為 [RR=1.22,95%CI(1.12,1.32),P<0.000 01],差異具有統計學意義,說明藤黃健骨膠囊聯合西藥可以提高OP治療有效率。見圖3。

圖3 治療有效率的Meta分析

2.3.2 骨密度共6項研究[7-11,13]報告了腰椎骨密度的變化,異質性檢驗結果P=0.57,I2=0,提示異質性小,用固定效應模型進行分析,結果為 [MD=0.06,95%CI(0.04,0.08),P<0.000 01],差異有顯著統計學意義。見圖4。共5項研究[7-9,11,13]涉及了股骨頸骨密度,異質性檢驗結果P= 0.11,I2= 47%,異質性較小,結果提示[M=0.07,95%CI(0.05,0.08),P<0.000 01],差異有統計學意義。見圖5。共5項研究[7-9,11,13]提及了Ward三角骨密度的變化,異質性檢驗結果P=0.22,I2=31%,異質性小,采用固定效應模型分析[MD=0.08,95%CI(0.06,0.10),P<0.000 01]。說明在提升骨密度方面藤黃健骨膠囊聯合西藥比單純使用西藥更有優勢。見圖6。

圖4 腰椎骨密度的Meta分析

圖5 股骨頸骨密度的Meta分析

圖6 Ward三角骨密度的Meta分析

2.3.3 VAS評分3項研究[7,8,13]報告了VAS評分的變化,異質性檢驗結果P=1.00,I2=0,異質性小,采用固定效應模型分析[MD=-1.27,95%CI(-1.41,-1.133),P<0.000 01],說明藤黃健骨膠囊聯合西藥對疼痛程度的改善要優于單純常規治療。見圖7。

圖7 VAS評分的Meta分析

2.3.4 不良反應共有3項研究[7,8,12]提及了不良反應發生率,馮小兵等[6]的研究對照組及試驗組的不良反應均為0例;單梅花等[7]的研究對照組發生不良反應3例,試驗組不良反應發生2例;王懷東[11]的研究對照組發生不良反應9例,試驗組不良反應發生3例;對數據進行分析,異質性檢驗P=0.52,I2=0 ,異質性小,采用固定效應模型分析,結果為[RR=0.42,95%CI(0.15,1.13),P=0.09],差異無統計學意義,提示藤黃健骨膠囊聯合西藥治療OP對不良反應的發生無明顯影響。見圖9。

圖9 不良反應發生率的Meta分析

2.4 發表偏倚結局指標數均未達7個,不宜用漏斗圖進行發表偏倚評估。

3 討論

從中醫學角度探討,OP的病位在腎,根本病機為腎精虧損[13],血瘀是OP形成的重要病理因素[14],腎精不足,髓海失充,筋骨失于腎精、氣血的濡養,骨枯而髓減而發病,瘀血阻滯經絡,血瘀而氣滯,不通則痛,故OP患者可見周身疼痛。所以補腎活血成為了治療OP的常用治法治則[15]。藤黃健骨膠囊來源于國醫大師劉柏齡教授多年臨床經驗總結所制成的中藥復方制劑[16],方中熟地黃、淫羊藿、肉蓯蓉、骨碎補、鹿銜草補益肝腎,強筋健骨治其本;雞血藤、萊菔子活血理氣,治其標,瘀血祛而疼痛止,諸藥合和,共奏補腎、活血、止痛之功,本研究顯示藤黃健骨膠囊能夠提高OP治療有效率,緩解患者的疼痛癥狀,與基礎理論相符。

本研究結果顯示,藤黃健骨膠囊能有效提高骨密度,其機制可能通過影響骨代謝的過程來實現。從現代藥理學角度,相關動物研究已發現藤黃健骨膠囊能夠促進骨形成、增強骨轉化, 抑制骨吸收的作用[17]。另外一組研究則發現該作用可能通過影響血清骨保護素、核因子κB受體激動子、核因子κB受體激動子配體等蛋白的表達來實現[18],而此類蛋白是調節骨代謝的關鍵通路[19]。還有學者通過網絡藥理學研究認為藤黃健骨膠囊主要通過抑制炎癥反應、激素調節及鈣調節等關鍵信號通路,調控破骨細胞與成骨細胞動態平衡,調節骨代謝,從而起到抗骨質疏松的作用[20]。

本研究706例患者中,試驗組不良反應5例,對照組12例,主要為胃腸道反應,本研究結果提示西藥聯合藤黃健骨膠囊與單純西藥治療OP不良反應差異無統計學意義,提示藤黃健骨膠囊對不良反應的發生無明顯影響,安全性尚可。

本研究對目前藤黃健骨膠囊治療OP的所有文獻進行了系統評價,為臨床使用藤黃健骨膠囊提供了科學的循證證據。但不可否認本研究存在一定局限性。本研究采納7項研究的質量較低,僅有4篇使用隨機數字表法分組,其余均未具體描述隨機方法;所有研究未提及盲法、分配隱藏等,可能影響研究有效證據質量;納入的文獻數量較少,故未研究文獻發表偏倚,且部分文獻樣本量較少,結果可能存在偏倚。所以本研究結論需要更多雙盲、多樣本、多中心的研究來進一步證實。

綜上所述,藤黃健骨膠囊聯合西藥治療OP能更有效地緩解患者疼痛,提高治療有效率,提高患者骨密度且安全性好。但本研究結果仍需更多雙盲、多樣本、多中心的研究來進一步證實。