基于數據挖掘探析糖尿病腎臟病的中藥組方規律

李 濤 楊麗霞 梁永林 高 博 李 欽

1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫藥研究院，甘肅 蘭州 730050；3.甘肅衛生職業學院，甘肅 蘭州 730000

我國2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者血糖達標率僅為47.7%[1]，這導致我國約20%～40%的糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者合并DKD[2]。DKD是指由慢性高血糖所致的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)，病變可累及全腎(包括腎小球、腎小管、腎間質、腎血管等)[3-4]，主要包括尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥30 mg/g 和/或估算腎小球濾過率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)，且持續超過3個月。DKD以持續性蛋白尿、血壓升高、腎小球濾過率持續降低為主要臨床特征[5]，DKD發病隱匿，一旦出現大量蛋白尿，患者的腎功能將迅速惡化，并進入終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)。目前針對DKD的西醫治療主要是控制血壓、調節血糖、糾正脂質代謝紊亂為主，雖然可以改善患者癥狀，但仍不能有效延緩DKD的進展[6-7]。中醫藥延續至今有五千年歷史，在長期的臨床實踐中療效顯著、毒副作用小、價格低廉，對于延緩DKD的發生發展、改善腎功能等方面療效較好。

近年來，數據挖掘技術被廣泛應用于中醫藥臨床研究的各個領域，主要包括配伍規律、臨床癥狀、辨證規律分析等方面[8]，極大地推進了對中醫藥臨床學術問題的探索。因而本文基于中醫傳承計算平臺，運用聚類分析、關聯規則等方法對這些處方進行用藥規律分析，希望能夠挖掘治療DKD的臨床用藥規律，為DKD的中醫治療提供思路。

1 數據選擇

1.1 數據來源 以“糖尿病腎臟病”“案例舉隅”“經驗”“中藥”“中藥治療”作為關鍵詞，通過在中國生物醫學文獻數據庫Sinomed、中國知識資源總庫CNKI、中華醫學會全文數據庫、萬方數據知識服務平臺進行檢索，檢索起止時間為2012年12月至2022年4月，選取中醫藥治療糖尿病腎臟病的相關文獻，由兩名人員獨立提取文獻中所涉及的中藥方劑。

1.2 納入標準 ①符合DKD中西醫診斷標準臨床醫案，包括病例報告、醫案總結等；②處方的藥物組成、用量均基本完整；③給藥途徑均為口服者。

1.3 排除標準 ①動物實驗類、綜述類文獻；②足浴、針灸等外治法類文獻；③護理、食療、透析等治療DKD文獻；④重復收錄的文獻。

1.4 數據的錄入 將納入文獻中的四診信息、方藥信息等錄入中醫傳承計算平臺V3.0(TCMICSV3.0)上下載的Excel表格中，按照格式要求錄入相應信息，若同一醫案包含多次就診信息僅錄入初次就診信息。

1.5 數據標準化 以2020版《中國藥典》[9]《中藥大辭典》[10]為參照，將中藥藥名進行規范，如“麩炒芡實”規范為“芡實”，“生地”規范為“地黃”“仙靈脾”規范為“淫羊藿”等。由兩名工作人員同時進行數據的錄入及標準化，之后將兩份數據進行比對，兩份數據一致，方可進行下一步，即數據的上傳與分析，這樣可保證錄入數據不會出現丟失等情況，達到減少誤差的目的。

1.6 數據的上傳與分析 登錄中醫科學院中醫藥信息研究所開發的中醫傳承計算平臺V3.0(TCMICSV3.0)，在“數據管理-數據上傳”里上傳已標準化后的數據。在“統計分析”里進行中藥的四氣、五味、歸經、功效統計。在“方劑分析”里，對109首方劑中的中藥進行“藥物頻次統計”；在“關聯規則”里，將最小支持度個數依次設置為55、44、33、22、11，將置信度設置為0.5，分析不同中藥之間關聯規則；在“聚類分析”里，把聚類個數設置為3，進行方劑之間的聚類分析。軟件采用FP-Tree優化算法進行癥狀關聯規則分析等數據分析，采用K均值聚類算法(K-means clustering algorithm)進行系統聚類分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按照文中所述納入、排除標準篩選搜索到的文獻后，共篩選出103篇文獻來 進行本次研究分析，包含109首中藥方劑，148味中藥。

2.2 用藥頻次分析 對治療DKD的109首方劑中的148味藥進行“藥物頻次統計”，從而得到藥物頻次從高到低的排序。有36味使用頻次≥10的藥。其中使用頻次最多的治療藥物是黃芪，使用次數達95次。有18味使用頻次≥20次的藥物。有12味頻次≥30次的藥物。使用頻次位居前10的單味藥物分別為黃芪、茯苓、丹參、山藥、地黃、大黃、當歸、川芎、白術、熟地黃。詳見表1。

表1 中藥治療糖尿病腎臟病高頻藥物表

2.3 藥類統計分析 對109首方劑中的148味中藥進行功效分類統計分析可得以下結果：這些藥物涵蓋13種功效分類，其中使用頻數較多的前5類是補虛藥(462次，40.63%)、活血化瘀藥(209次，18.38%)、利水滲濕藥(130次，11.43%)、收澀藥(83次，7.30%)和清熱藥(82次，7.21%)。詳見表2。

表2 中藥治療糖尿病腎臟病藥物功效分類表

2.4 藥性藥味使用情況 對109首方劑的中藥進行四氣、五味分析后，結果顯示：四氣中溫性藥物最多，其次是平性和寒性藥物；五味中甘味藥物最多，其次是苦味和辛味。結果如圖1、圖2所示。

圖1 四氣統計雷達圖

圖2 五味統計雷達圖

2.5 藥物歸經使用情況 對109首方劑的中藥進行歸經分析后，可以看出脾經(578次，19.63%)、肝經(564次，18，89%)、腎經(495次，16.58%)、肺經(446次，14.94%)、心經(386次，12.93%)最為常見。如圖3所示。

圖3 歸經雷達圖

2.6 藥物關聯規則分析

2.6.1 常用藥對 設置最小支持度20%、最小置信度0.5，進行關聯關系挖掘，將獲得的藥對按支持度大小排序，結果顯示，前5位藥對包括茯苓-黃芪、丹參-黃芪、山藥-黃芪、山藥-茯苓、地黃-黃芪其中茯苓-黃芪支持度最高(52.29%)，詳見表3。

表3 中藥治療糖尿病腎臟病常用藥對表

2.6.2 常用3味藥配伍 設置最小支持度20%、最小置信度0.5，進行關聯關系挖掘，將獲得的關聯關系按支持度大小排序，得出居于前5位的3味藥配伍，其中茯苓、山藥-黃芪支持度最高(35.78%)。詳見表4。

表4 中藥治療糖尿病腎病藥物配伍表

2.6.3 藥物關系拓撲圖 設置最小支持度10%，最小置信度0.5，進行關聯數據挖掘，得出33味藥的藥物關系拓撲圖。如圖4所示。

圖4 藥物關系拓撲圖

2.7 聚類分析 聚類分析是將方劑中的藥物按其特性進行分類的方法，該法能夠展示多種藥物間的關系。運用K均值聚類算法(K-means clustering algorithm)對109首方劑進行系統聚類分析，并導出方劑聚類分析圖。聚類圖中不同顏色的重疊部分越少，說明分類越清晰；離回歸曲線越近，說明與此類別的核心藥物越接近。整理后的109首方劑可分為3個聚類。如圖5所示。

分組1：黃芪、丹參、川芎、山藥、地黃；分組2：黃芪、茯苓、山藥、丹參、大黃；分組3：黃芪、茯苓、山藥、丹參、地黃

3 討論

DKD是常見的糖尿病微血管并發癥，是臨床上最為常見的糖尿病微血管并發癥之一，不僅給患者的身體健康帶來嚴重危害，更為重要的一點是，DKD還顯著增加了糖尿病患者的死亡率。DKD現已成為世界范圍內引起終末期腎臟病的主要病因[11]。西藥的使用雖然能一定程度上降低血糖，但隨著傳統降糖藥應用于臨床，發現其在降低血糖的同時，給患者的身體也帶來了很多副作用，有些甚至危及生命。如臨床上一線藥物二甲雙胍的應用，該藥物的長期使用會引起乳酸性酸中毒、心血管事件，甚至還會有死亡風險[12]。除此之外，部分磺脲類藥物還具有較高的低血糖風險[13]；噻唑烷二酮類藥物還會增加液體潴留、骨折及骨質疏松的風險[14]；臨床上還觀察到α-糖苷酶抑制劑的應用，部分患者還會出現明顯的胃腸道不良反應[15]。臨床上對于DKD的西醫治療，雖然能夠在一定程度上改善DKD患者的癥狀，但是在延緩DKD的進展方面還是有很大的局限性，患者的生存質量嚴重下降。長期的西醫治療除了給患者的身體帶來危害，嚴重影響患者的生存質量外，對于患者和社會也帶來了很重的經濟負擔。中醫藥在DKD的治療中的優勢更為顯著，且大量的臨床數據也表明中醫藥對于DKD的治療，療效顯著。因而探索治療DKD的中醫藥組方規律，對于延緩DKD的進展意義重大，現就以上數據做出如下分析，以期為DKD的診治提供參考。

DKD一般歸屬于中醫學“腎消”“消渴”“關格”的范疇，《靈樞·五變》云：“五臟皆柔弱者，善病消痺。”DKD為素體腎氣虛弱，病程遷延日久耗傷氣陰、五臟受累，兼夾痰、熱、濕、瘀等致病[16]。中醫藥從整體觀念出發，著力于改善患者的整體狀況，提高患者生存質量，且中藥復方具有多靶點調控的特點，對于DKD的治療，療效顯著。

高頻藥物中的黃芪，首載于《神農本草經》，味甘性微溫，歸脾、肺經，具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫、托毒排膿、行滯通痹等功效，被稱為“補藥之長”，研究[17]發現黃芪可明顯改善原發性腎病綜合征及慢性腎臟病患者尿蛋白、血漿白蛋白等指標，可保護腎臟，黃芪甲苷，可抗氧化應激、抗炎、抗纖維化，能保護腎臟并延緩CKD進展。茯苓首載于《神農本草經》，列為上品，味甘、淡，性平，歸心、肺經，利水滲濕、健脾寧心，研究[18]發現茯苓復合提取物可降低T2DM大鼠FBG水平、調節脂代謝紊亂及抗氧化，且可改善胰島素抵抗。丹參味苦性寒，活血通經、祛瘀止痛，有“一味丹參飲，功同四物湯”之稱，丹參與其他中藥配伍對于改善DKD療效顯著[19]。藥物功效前3類為補虛藥、活血化瘀藥和利水滲濕藥。藥物屬性：五味以甘、苦、辛為主，藥性以溫、平、寒為主。藥物歸經：脾經最多，其次肝腎經。關聯規則常用藥對：茯苓-黃芪、丹參-黃芪、山藥-黃芪，關聯強度較強的前3組3味藥組合為茯苓-山藥-黃芪，黃芪-丹參-山藥，黃芪-丹參-茯苓。

聚類分析得到3組，分析功效可知：組1益氣健脾、活血化瘀；組2健脾益腎、活血祛瘀、升清降濁；組3平調陰陽。黃芪補氣升陽，茯苓利水滲濕，一補一泄，體現了扶正不留邪，祛邪不傷正的治則；黃芪與山藥配伍，黃芪補氣為主，山藥益氣健脾，二藥合用補氣而不滯氣，溫補而不滋膩；黃芪與丹參相伍，黃芪補氣，丹參活血化瘀，二藥合用，益氣活血，因為氣為血之帥、血為氣之母，黃芪丹參合用可達到氣行則血行，血行則氣旺；黃芪功善補氣，大黃蕩滌胃腸積滯，不僅可以涼血解毒還可以活血解毒，二藥合用則攻補兼施，共奏益氣攝精，升清降濁之效。以上3組藥物遵循了DKD的治則，體現了健脾補腎、活血化瘀、利水滲濕的用藥特點。

綜上所述，本研究通過對DKD治療處方進行數據挖掘得出：使用頻次位前5的藥物為黃芪、茯苓、丹參、山藥、地黃；四氣中溫性藥物最多，其次是平性和寒性藥物；五味中甘味藥物最多，其次是苦味和辛味；藥物歸經以脾、肝、腎三經為主；藥物之間關聯以黃芪、丹參、川芎、山藥、地黃、大黃為核心；用藥特點：益氣健脾、活血化瘀、滋補肝腎，兼清熱利濕。由此，初步推薦臨床用藥中可考慮黃芪、丹參、川芎、山藥、地黃、大黃這幾味藥，但DKD成因復雜，需辨證施治。本研究通過收集中藥治療DKD處方，初步總結其用藥規律，該內容僅為臨床用藥及用藥研究提供部分參考，為進一步提高數據的準確性還要進行分階段，分證型的詳細研究，以期獲得更為有說服力、更為準確的規律性認識。