口服中成藥治療小兒厭食的臨床概況性評價

李 璇 蔡莉莉 張 依 柳 平 胡思源

天津中醫藥大學第一附屬醫院/國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381

厭食是指小兒1～2個月以上見食不貪、食欲不振、厭惡進食的獨立的脾系疾病[1-2]。多見于1～6歲學齡前期兒童，城市發病率高于農村。有數據顯示，約10%～25%的健康嬰幼兒存在喂養問題，但出現生長遲緩僅占1%～5%；約有32%的早產兒符合《疾病和有關健康問題的國際統計分類·第十次修訂本》 (ICD-10)[3]診斷的喂養障礙；進食障礙?？崎T診中，有13.8%的患兒符合《精神障礙診斷與統計手冊(第五版)》 (DSM-5)的回避性/限制性攝食障礙(AFRID)[4]診斷標準。長期厭食，對兒童的營養狀況、生長發育和心理狀態的發展均有一定影響[4-10]。中醫治療厭食多以運脾開胃為基本法則，采用口服中藥湯劑或中成藥、捏脊、針刺四縫等方法治療。中成藥因其便于攜帶、易于存儲等優點被廣泛應用于本病。

目前最常見的證據資源識別與合成的方法主要包括系統評價和Meta分析、敘述性綜述和傳統文獻綜述。然而在真實世界中，需解決的問題可能出現極具復雜性、尚未廣泛評價、具有明顯的變異性等諸多情況，此時上述方法已不再適用[11]。概況性評價作為一種識別和整理研究證據的方法，用以全面了解研究者感興趣的領域現有研究的數量、屬性及特征[12]被提出和應用[13-14]。本研究通過概況性評價[15]對口服中成藥治療小兒厭食的相關文獻進行分析，以期明確口服中成藥治療厭食臨床研究現狀以及存在的問題，為臨床實踐和醫療衛生決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 中成藥來源及檢索策略 以“厭食” “小兒厭食” “不思食” “不嗜食” “不急不納” “惡食”為關鍵詞全面檢索藥智數據庫、2020 年版《中華人民共和國藥典》[16]《中國基本藥物目錄 2018 版》[17]《2020 年版國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》[18](以下合并簡稱為“三大目錄”)。并查找《中醫兒科常見病診療指南·厭食(2012版)》[19]和由韓新民、何平、江育仁、劉弼臣、馬融、秦艷虹、汪伯岳、汪受傳、吳利群、熊磊、徐榮謙、許華(按照字母排序)等主編的10部《中醫兒科學》[20-29]教材，再次檢索三大目錄及藥智數據庫并查看說明書。排除未提及“兒童”“小兒”“兒”等字樣的口服中成藥品種及注射劑、外用藥等非口服中成藥，最終納入45個中成藥品種。

第二步于中國知網、萬方數據知識平臺、維普期刊官網、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Embase、Web of science、Cochrane library數據庫(以下合并簡稱“八大數據庫”)進行檢索。關鍵詞為“厭食、小兒厭食、不思食、不嗜食、不急不納、惡食、新生兒、嬰兒、幼兒、嬰幼兒、兒童、小兒、青少年、丸、散、膏、片、顆粒、合劑、口服液、糖漿、凝膠”。檢索到的中成藥再次轉入藥智數據庫及三大目錄進行排查。這一步最終納入35個中成藥品種。

上述兩部分中成藥合并后重復7個，將組成和名稱相同的不同劑型9個中成藥記為為一種，最終納入口服中成藥64種。

1.2 文獻來源及檢索策略 檢索時間為從建庫到2022年6月，檢索語種為中英文。中文檢索詞為“厭食、小兒厭食、不思食、不嗜食、不急不納、惡食和新生兒、嬰兒、幼兒、嬰幼兒、兒童、小兒、青少年和健兒膏、山麥健脾口服液等73種中成藥的常用名，英文檢索詞為newborn、neonat、child、teen、preschool、adolescen、pediatric、youth、infant和Anorexia、anorexia in children、do not think of food、not food、not urgent、evil food和 Jianergao、 shanmaijianpi 等64種中成藥的拼音，檢索方式為專業檢索。

1.2.1 納入標準 ①研究疾病為厭食、小兒厭食、不思食、不嗜食、不急不納、惡食；②研究的藥物是已納入的中成藥，使用方法為口服；③研究類型為隨機對照試驗、非隨機對照試驗、回顧性研究、中成藥相關的系統評價和Meta分析。

1.2.2 排除標準 ①兩種中成藥合并用藥；②服用藥物是湯劑或湯劑加減方；③重復性研究，重復報告的研究，單個病案報告，綜述；④科普性雜志報告的研究；⑤無法獲得全文的文獻。

1.2.3 文獻篩選與數據提取 使用 NoteExpress 文獻管理軟件(V3.5.0.9054)進行文獻管理，對導入的文獻題錄進行查重。閱讀文獻標題和摘要排除完全不符合納入標準的文獻，下載全文，閱讀全文后進一步復篩，確定最終納入文獻并同步記錄排除文獻原因及數量。由2名經過培訓的研究者獨立根據預先設定的納排標準篩選文獻、提取資料，形成Excel數據資料提取表。提取信息包括文章標題，發表年份，期刊名稱，是否核心期刊，研究地，課題資助情況，樣本量，研究類型，干預措施，觀察指標，不良反應，用藥方法等。當產生分歧兩名研究者協商解決，若未解決需要由第3名研究者做出判斷。

1.3 數據分析及結果展示 數據分析采用描述性統計分析，采用文字與圖表相結合的方式進行結果展示。

2 結果

2.1 藥物基本信息

2.1.1 藥物篩選 通過檢索藥智數據庫、三大目錄、八大數據庫，最終納入64種中成藥。具體篩選流程如圖1所示。

圖1 藥物篩選流程圖

2.1.2 中成藥基本信息 本研究最終納入64種中成藥，各中成藥來源目錄見表1。

表1 口服中成藥藥品來源表

2.1.3 藥物組成 64種中成藥以健脾開胃、行氣消食、補氣、理氣類為主。藥物出現頻次最高的六味藥依次為山楂、麥芽、陳皮、茯苓、山藥、白術。具體藥物組成如圖2所示。

圖2 藥物組成詞云圖

2.1.4 功效 64種中成藥主要為健脾、消食、益氣、開胃、消積等功效。具體功效如圖3所示。

圖3 功效詞云圖

2.2 納入文獻信息

2.2.1 文獻篩選 最終納入217篇文獻，包括188篇隨機對照試驗、10篇非隨機對照試驗、2篇回顧性隊列研究、17篇自身前后對照。具體文獻篩選流程如圖4所示。

圖4 文獻篩選流程圖

2.2.2 文獻發表趨勢 文獻發表時間為1987年至2021年，總體呈上升趨勢，但近2年有下降趨勢。如圖5所示。

圖5 文獻發表年度趨勢圖

2.2.3 中成藥文獻占比 納入的64種中成藥中有18種無臨床研究。其中醒脾養兒顆粒相關研究最多，占總研究的為20.18%(46/228)，部分臨床研究干預組與非干預組處理措施均為遴選中成藥，故計228次)，其次分別為健胃消食制劑和王氏保赤丸，分別為16.23%(37/228)、4.39%(10/228)。具體各類中成藥治療小兒厭食的文獻數量如圖6所示。

圖6 文獻占比圖

2.2.4 文獻期刊分析 有20種中成藥的臨床研究部分或全部發表在核心期刊。其中健胃消食口服液發表數量最多，占比2.30%。具體結果如圖7所示。

圖7 納入文獻核心期刊中成藥臨床研究占比圖

2.2.5 納入文獻基金支持占比 在納入文獻中，10種中成藥臨床研究有基金支持，主要以省市級基金支持為主。從具體藥物來看，健兒消食口服液基金支持比例最多，具體如圖8所示。

圖8 納入文獻基金占比圖

2.2.6 文獻發表地區分布 我國大部分省、自治區以及直轄市均有關于小兒厭食的臨床研究結果發布，前四位分別為河南省(31項)、浙江省(26項)、江蘇省(16項)、山東省(13項)。

2.2.7 樣本量分析 納入分析的217項臨床研究中，樣本量為51～100例的研究最多，有120項。樣本量小于等于50例和大于200例的研究較少，分別為15項和17項。具體如圖9所示。

圖9 納入文獻樣本量簇狀柱形圖

2.2.8 干預措施分析 217項臨床研究干預措施可劃分為16種，最常用的干預措施為中成藥對比其他中醫療法，如推拿、刺四縫等。其次為中成藥對比西藥和中成藥聯合西藥對比西藥，最常用的西藥主要包括胃動力藥、鋅制劑、助消化劑、腸道微生態制劑等。具體結果圖10所示。

2.2.9 結局指標分析 納入的217項研究的主要結局指標包括治療前后血紅蛋白、微量元素、中醫證候積分、食欲和(或)食量、體重和(或)身高和(或)BMI變化，臨床療效總有效率、不良反應、癥狀積分/改善等。與改善食欲癥狀、增加食量、改善營養狀況、保證小兒正常的生長發育等小兒兒厭食的中藥臨床試驗的目標相符合[30]。具體結果如圖11所示。

注：tr1為血紅蛋白；tr2為微量元素；tr3為治療前后食欲和(或)食量變化；tr4為治療前后體重和(或)身高和(或)BMI；tr5為臨床療效總有效率；tr6為不良反應；tr7為中醫證候積分；tr8為癥狀積分/改善；tr9為其他。

2.2.10 說明書分析 納入分析的217項臨床研究中僅有46.05%的研究中涉及的中成藥有明確兒童用法用量。具體結果如圖12所示。

圖12 說明書分析圓環圖

3 討論

3.1 小兒厭食臨床研究的設計 本次概況性評價結果顯示，自1987年至2021年關于口服中成藥治療小兒厭食的臨床研究數量整體處于上升趨勢，表示本病仍對兒童的生長發育有一定程度的影響。目前，關于小兒厭食的口服中成藥臨床研究的結局指標主要包括治療前后血紅蛋白、微量元素、中醫證候積分、食欲和(或)食量、體重和(或)身高和(或)BMI變化，臨床療效總有效率、不良反應、癥狀積分/改善幾個方面，可以發現本病的中醫臨床研究主要以改善食欲、增加食量及改善營養狀況等為主要觀察指標，總體上和疾病的定義相吻合。分析結果顯示，出現頻次最高的結局指標為臨床療效總有效率(89.13%，41/46)，其中兒寶膏、啟脾口服液、小兒化食制劑、小兒六味增食膏、稚兒靈膏滋5個品種中成藥的臨床研究未報告該結局指標，且小兒化食口服液的一項研究僅觀察了治療前后尿淀粉酶等實驗室檢查指標結果，其余遴選中成藥的臨床研究均觀察了治療前后相關癥狀改善情況。關于本病的結局指標報告仍需進一步規范，如何在減少有創操作的前提下，根據不同研究目的選擇一個或幾個具有疾病特色的核心結局指標需進一步研究。

隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)作為循證證據等級“金字塔”的頂端，其“金標準”的循證地位不可撼動。本研究納入的188項RCT中僅健脾消食口服液、小兒芪楂口服液、脾胃寧口服液各有一項多中心試驗。樣本量大于200例的占全部RCT的8.51%(16/188)，小于等于50例的占全部RCT的4.26%(8/188)。87.23%(164/188)的RCT樣本量為51～200例，針對這一現象可以考慮后續開展國際或多家國內組織機構合作的大樣本、多中心、復雜隨機分組的臨床研究，或思考如何小而新穎的解決臨床問題，開展設計嚴謹的小樣本臨床試驗，從一定程度上減少“中等研究陷阱”現象的發展。

眾所周知，目前兒童臨床試驗廣泛存在知情同意難、受試者招募難等諸多現象。為此，一方面國家相繼出臺系列政策法規文件，如國家食品藥品監督管理總局2017年發布了《成人用藥數據外推至兒童人群的技術指導原則》[31]，國家藥品監督管理局藥品審評中心2020年發布了《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則(試行)》[32]等一系列一定程度上有利于兒童臨床試驗開展的文件，另一方面可以考慮將適應性設計等較新的方法運用于兒童臨床試驗，從一定程度上節約樣本量，減少研發資金，縮短藥物研發周期。從而為兒童新藥研發、增加兒童適應癥、完善兒童用藥劑量等提供有力支持。

納入文獻的干預措施中占比最高的為口服中成藥對比其他中醫療法(31.38%)，針對這一結果，后續仍需進一步開展相關研究，證實中醫藥對于治療小兒厭食是否更具有優勢。小兒厭食和積滯是兩個病機不同的獨立脾系疾病，厭食病程較長，除厭惡進食、食量減少外，一般不伴有其他癥狀；積滯因脾胃功能受損，胃不受納，常見不思乳食等癥狀；不論是在臨床研究還是現實醫療環境中均需要進行區分。本次研究結果顯示，東南沿海地區關于口服中成藥治療小兒厭食的研究較多，這與我國沿海地區經濟更發達、文化程度更高的現象不符，可以考慮未來開展全國多地區多中心的研究，從而提供關于本病的更高級別循證證據。

3.2 小兒厭食口服中成藥使用存在的問題 中成藥相對于傳統中藥湯劑，省去了煎煮過程、減少了所需服用的藥量及藥物的異味，具有服用方便、易于保存、便于攜帶、口感適宜等諸多優點，尤其適合服用中藥煎劑困難的兒童人群。然而目前我國兒童中成藥應用存在較多的問題。

3.2.1 兒童中成藥適合品種少 《2016年兒童用藥安全調查報告白皮書》[33]指出，我國現有的3500多種藥品制劑中，兒童用藥品僅有60多種，占1.7%，6000多家藥企中，專業的兒童制藥企業僅有10余家。兒童用藥品極其短缺。本研究通過前期篩查發現有64種中成藥可用于治療小兒厭食，但系統檢索中英文數據庫發現，僅46種中成藥有臨床研究，其中樂兒康糖漿、肥兒寶顆粒等18個品種無相關臨床研究，考慮原因主要包括以下幾個方面：第一，片劑、大蜜丸等劑型不便于3歲以下的新生兒及嬰幼兒服用；第二，說明書無明確兒童用法用量，兒童處于不同的生長發育階段，其不良反應較成人更容易出現，導致這部分藥物臨床應用很少；第三，兒童臨床試驗時面臨招募受試者困難、知情同意受阻等問題導致臨床試驗難開展，上市中成藥品種少；第四，真實醫療環境中臨床醫生可供選擇的中成藥種類更少，甚至往往醫療機構只有固定的幾種，造成臨床使用思維固化，無法和中醫學辨證論治的理論體系相結合，從而導致中合成藥療效較差。

3.2.2 兒童中成藥使用風險高 本次研究結果顯示不同中成藥之間臨床研究數量差異較大，其中研究最多的三種分別為醒脾養兒顆粒、健胃消食制劑、王氏保赤丸。健胃消食片和健胃消食口服液說明書均無兒童用法用量，部分研究者根據自己的經驗分年齡段用藥，另一部分研究者則采用統一的用量，這有悖于兒童生長發育特點，不利于兒童成長。目前，我國零售藥店醫師配備尚不完善，大部分家長根據自己的經驗購買并使用中成藥，或由西醫醫師開具中成藥處方等現象普遍存在。這其中大多數人沒有系統學習中醫理論，且說明書兒童用藥信息不完善，如許多兒童中成藥說明書上有“小兒酌減”“兒童請在醫師指導下服用”“不良反應尚不明確”等字樣，導致中成藥在兒童使用時風險更高。明確符合兒童生長發育周期的用法用量，生產適合兒童使用的劑型，收集臨床安全性相關信息結合非臨床試驗，完善和規范說明書信息，以保證兒童用藥的科學性和合理性，促進兒童健康成長。

3.2.3 中醫特色不突出 納入研究的46個中成藥品種，僅26.09%(12/46)報告了治療前后的中醫證候積分變化，其余中成藥對證候的療效并不清楚，缺乏針對中醫特色的觀察指標。迄今為止，小兒厭食及其相關西醫疾病的診斷與分類尚未取得一致的認識，小兒厭食中醫學定義在病程方面也存在一定的爭論，有定義為“較長時期”或“長期”，也有直接規定“一個月以上”或“兩個月以上”[1-2]。故應將西醫的“病”與中醫的“證”有機結合，注重制定具有中醫證型特色的納排標準，選擇中成藥時也應辨證用藥，同時在臨床研究過程中關注中醫相關證候的改善情況，突出中醫特色及優勢所在。

4 結論與展望

本研究相對全面的收集64種治療小兒厭食的口服中成藥的說明書信息，對46種中成藥的臨床研究現狀進行了概況性評價，對治療小兒厭食的口服中成藥的應用進行綜合探討，進一步為兒童臨床口服中成藥的應用和臨床研究提供參考。

本研究仍存在一定的不足之處，主要包括：①未對注冊平臺進行檢索；②未對文獻質量進行評價，研究大多為小樣本、單中心、未實施盲法的臨床研究，研究結果可能存在一定偏倚。③未對藥物經濟性進行單獨研究。未來仍需要更多高質量臨床研究規范評估兒童中成藥的有效性、安全性、經濟性，以期為口服中成藥治療小兒厭食提供更高等級的循證證據。

本文不存在任何利益沖突。