活血解毒方對干燥綜合征ESR、CRP及IgM影響的Meta分析

楊 兵 曾以敏 潘玫君 彭 馨 馬武開 劉正奇 侯 雷 楊 鵬*

1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550002；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550003

干燥綜合征(sjogren’s syndrome，SS)是一種以淋巴細胞侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體為特征的彌漫性結締組織病。臨床上主要表現為干燥性角膜炎和口腔干燥癥，嚴重者可累及腎、肺、胃、血液系統等組織器官[1]。目前，SS的發病機制尚不明確，也缺乏理想的西醫根治方法，況且SS病情復雜多變，靶向治療也存明顯的個體差異[2]。中醫的系統整體辨證論治是SS防治的重要手段。SS歸屬于中醫的“燥證”“燥痹”范疇。近年來，無數醫家認為“燥、瘀”是本病的主要病機，并形成了大量的以活血解毒為本的滋陰潤燥治療方藥[3-5]。但這些活血解毒中藥對SS治療效果仍缺乏大樣本的研究。本研究擬以紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)及免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)等指標為評價對象，通過Meta分析評價活血解毒藥對上述實驗指標的影響，從而為活血解毒藥用于SS臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過CNKI、萬方、VIP、CBM、Cochrane圖書、PubMed數據庫檢索文獻，從建庫日期檢索至2022年2月1日。英文檢索詞：“Sj?gren’s syndrome”“Sj?gren’s”“SS”“Sjogren’s syndrome”“Sj?gren’s syndrome”“Sicca syndrome”“Traditional Chinese medicine compound”“Jiedu”“Randomized controlled trials”。中文檢索詞：“干燥綜合征”“舍格倫綜合征”“燥證”“燥痹”“解毒”“祛毒”“祛瘀”“ 活血解毒”“活血”“對照”“隨機對照”。并且采中英文檢索詞制定檢索策略，檢索本研究相關文獻。

1.2 納入與排除標準 研究類型：活血解毒方治療SS的隨機、半隨機對照實驗、無論是否采用盲法。研究對象：符合2002年修訂的SS國際分類(診斷標準)[6]的患者。干預措施：干預組予活血解毒方、活血解毒方加減以及活血解毒方聯合其他藥物，對照組無任何基礎治療、與干預組所用之西藥、其他基礎治療，其類型不限。結局指標：主要觀察指標為ESR、CRP、IgG、IgA、IgM。排除標準：①干預組與對照組都使用活血解毒方；②干預組使用中藥組成不符活血解毒方；③實驗以自身對照為研究，無對照組研究，僅僅是描述性研究；④無法提取結局指標或未檢索到全文的文獻。納入標準：①符合研究類型；②符合研究對象；③干預措施符合干預組；④干預措施符合對照組。

1.3 文獻篩選 由另兩名成員組成文獻質量評價組，對活血解毒方治療干燥綜合征的相關文獻依照納入和排除標準進行評價，雙方意見不統一的文獻資料，進行討論，嚴格按照納入標準和排除標準執行。

1.4 納入研究質量評價 由評價組根據軟件進行風險評估，評價內容包括隨機序列如何產生，分配如何隱藏、盲法類型、以及是否存在樣本缺失、選擇選擇性報道5條內容，每條內容進行低風險評價、高風險評價、不確定性評價，若有不同意見時，討論解決。

1.5 數據提取 采用經測試的數據表，由評價組成員進行數據提取，確保數據來源于文獻，若數據缺失而造成不完整的情況，需聯系文獻作者，確定數據是否正確完整。數據提取基本內容如下：納入研究基本情況包括文獻題目、作者及論文發表日期、診斷標準、療效判斷標準、干預組和對照組實驗樣本量等；研究對象基本情況包括患者性別、年齡、病程；干預措施包括干預組和對照組使用的藥物、計量、療程、隨訪時間；觀察指標為ESR、CRP、IgG、IgA、IgM等；研究結果為文獻報道的結果及判定標準。

1.6 統計學分析 對被納入文獻資料中所提取的數據采用Cochrane協作網Review Man-ager 5.4軟件進行數據分析。異質性檢驗[7]：各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究結果間異質性檢驗(P≥0.1且I2<50%)時，采用固定效應模型進行Meta分析；若異質性檢驗(P<0.1或I2≥50%)，分析其異質性來源，可進行亞組分析，必要時采用隨機效應模型進行Meta分析，相關指標臨床意義需謹慎解釋。若研究結果間異質性過大，進行定性描述。合并統計量：本次研究結局指標采用連續性變量，使用采用比值比(OR)，計量資料采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)及其95%CI表示。

2 結果

2.1 納入研究的篩選 文獻共檢索到340篇，經過初篩，排除和文獻質量評價等最終納入6篇[8-13]，文獻篩選流程如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本Meta分析共納入文獻6篇，全部為中文文獻，共例498患者，男17例，女481例，年齡分別為(51.06±9.39)歲和(68.79±6.27)歲；干預組250例，對照組248例。干預措施：6篇[8-13]都以活血解毒方為主，其中韋尼等、朱躍蘭等、劉小平、崔民英為其加減方，馬蕊為方藥加上甲氨蝶呤，徐江喜為方藥加上白芍總苷膠囊，具體見各文獻特征見表1。

表1 納入研究文獻基本特征表

2.3 納入評價風險偏移 納入文獻6篇，其中2篇[11-12]采用隨機數字表法進行分組，其余4篇[8-10，13]未寫明隨機分組具體方法；6篇未寫隨機分配隱藏；6篇沒寫明具體盲法實施措施；1篇[11]文獻存在訪缺失報告，其余共有5篇[8-10，12-13]無失訪或者退出報告，無減員偏移；6篇文獻均為報告本次研究的相關觀察指標，如圖2所示。

圖2 風險偏移分析圖

2.4 CRP的Meta分析 5篇文獻[8-11，13]報道CRP功能，共納入438名干燥綜合征患者，通過Meta分析結果可見：異質性檢驗P>0.1，I2=0%，顯示研究存在同質性，采用固定效應分析，結果顯示，干預組治療后CRP低于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.66, 95% CI(-1.95, -1.37),P<0.00001]，如圖3所示。

圖3 活血解毒方對CRP影響的Meta分析圖

2.5 ESR的Meta分析 6篇文獻[8-13]報道ESR研究，共納入498名干燥綜合征患者，通過Meta分析結果可見：異質性檢驗P>0.1，I2=0%，顯示研究存在同質性，采用固定效應分析，結果顯示，干預組治療后ESR低于治療組，差異有統計學意義[MD=-4.37, 95% CI(-5.30, -3.44),P<0.00001]，如圖4所示。

圖4 活血解毒方對ESR影響的Meta分析圖

2.6 IgM的Meta分析 4篇文獻[8-9，11，13]報道IgM，共納入275名干燥綜合征患者，通過Meta分析結果可見：異質性檢驗P>0.1，I2=0%，顯示研究存在同質性，采用固定效應分析，結果顯示，干預組治療后IgM低于治療組，差異有統計學意義[MD=-0.06，95%CI(-0.10，-0.02)，P=0.002]，如圖5所示。

圖5 活血解毒方對IgM影響的Meta分析圖

2.7 IgG的Meta分析 5篇文獻[8-9，11-13]報道IgG，共納入335名干燥綜合征患者，通過Meta分析結果可見：異質性檢驗P<0.1，I2=76%，顯示研究存在異質性，采用隨機效應分析，結果顯示，干預組治療后IgG低于治療組，差異無統計學意義[MD=-1.06，95% CI(-2.51，-0.39)，P=0.15]，如圖6所示。

圖6 活血解毒方對IgG影響的Meta分析圖

2.8 IgA的Meta分析 4篇文獻[8-9，11，13]報道IgA，共納入275名干燥綜合征患者，通過Meta分析結果可見：異質性檢驗P=0.1，I2=53%，顯示研究存在異質性，采用隨機效應分析，結果顯示，干預組治療后IgA低于治療組，差異無統計學意義[MD=-0.11，95%CI(-0.34，0.11)，P=0.32]，如圖7所示。

圖7 活血解毒方對IgA影響的Meta分析圖

3 討論

西醫對SS治療多為局部治療和系統治療，局部治療主要緩解口眼干燥癥狀(人工唾液、人工淚液、促腺體分泌藥物等)，系統治療主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質激素、免疫抑制劑及生物制劑治療[14]。其中生物抑制劑增加全面抑制，增加感染、輸液相關反應等不良反應的風險[15]。

中醫治療SS顯示出獨特的優勢[16]。傳統上許多醫家認為陰虛津虧是主要病機[17-18]，但近年來，毒、瘀作為本病的主要病機備受現代醫家關注[19-20]，許多以活血解毒為本的自擬方也顯示出可靠的治療效果[10]。本研究擬通過Meta分析方法，評價活血解毒方對ESR、CRP、IgM等實驗指標的影響。

通過篩選共納入符合要求的文獻6篇。從ESR的Meta分析結果看，6篇文獻報道ESR研究，共498例，其中，中藥干預組250例，對照組248例。異質性檢驗結果P>0.1，I2=0%，顯示研究存在同質性，采用固定效應分析，統計學結果顯95%CI(-5.30，-3.44)，P<0.00001，提示活血解毒方干預組明顯低于對照組。同樣，符合CRP統計的文獻共5篇，SS患者438名。通過meta分析結果顯示：異質性檢驗P>0.1，I2=0%，通過固定效應分析統計學結果顯示，95%CI(-1.95，-1.37)，P<0.00001，提示干預組治療后與對照組比較，CRP的含量顯著降低，即干預組明顯減低對照組。ESR和CRP是SS治療的重要觀察指標，由于SS發病機制本身的復雜性，盡管多數報道認為活血解毒方可有效降低SS患者ESR和CRP，但也有報道該治療方法對ESR和CRP無明顯影響，但從本次Meta分析統計結果看，活血解毒方可有效降低ESR和CRP水平，這與國內多數研究結果相符合。

SS是一種針對外分泌腺上皮細胞產生應答的自身免疫性疾病。免疫球蛋白變化也是SS發生及其療效評價的重要參考指標[21]。本項目以IgM、IgG、IgA等指標作為評價對象，檢索符合IgM和IgA統計的共4篇文獻報道，375名SS患者，而符合IgG統計的文獻共5篇報道，435名患者。從IgM的Meta分析結果看，納入的4篇文獻異質性檢驗P>0.1，I2=0%，提示研究存在同質性，通過固定效應分析顯示95%CI(-0.10，-0.02)，P=0.002，提示干預組治療后IgM含量與對照組比較具有統計學意義，即干預組IgM含量明顯低于對照組。然而，從IgG和IgA的Meta分析結果看，IgG的95%CI(-2.51，0.39)，P=0.15，而IgA的95%CI(-0.34，0.11)，P=0.32，提示分析干預組治療后IgG和IgA含量與對照組比較無統計學意義。由上述結果可知，活血解毒方可有效IgM的產生，而對IgG和IgA的含量無明顯影響。

活血解毒方中丹參為君藥，活血祛瘀，涼血消癰；當歸、川芎、雞血藤、玄參、生地黃、麥冬為臣，活血行氣，通絡止痛，養陰生津，以期諸藥協同增效；佐以連翹，以清熱解毒，散結消癰；以甘草為使，補脾益氣，緩急止痛，又能緩和藥性，陰陽通調[3]。養陰生津法為主要治療方法，輔予兼癥治療，使干燥綜合征患者在中醫藥的治療上取得了顯著的療效[22]，但活血解毒方不僅在以養陰生津為基礎，更重視“燥、瘀”在疾病中的發展存在，以血中氣藥之川芎，既能活血祛瘀，又能行氣通滯。而現代藥理學研究[23]提示川芎有效成分可抑制血栓形成和血小板聚集，其中川芎嗪增加紅細胞及血小板表面電荷，使紅細胞和血小板電泳率加快，從而使纖維蛋白原和血液黏度降低，進而改善血液流變性。而丹參有效成分可有效控制TNF-α、IL6等炎性因子的釋放，減少中性粒細胞的浸潤，甚至降低慢性支氣管炎病人中CRP與WBC濃度，調整T淋巴細胞免疫作用功能[24]。臨床研究上提示活血解毒方可有效的改善原發性干燥綜合征患者干燥、疲勞等癥狀[8]，同時實驗研究[25]發現活血解毒方可能通過抑制IL-6/IL-21軸從而調節B細胞穩態，提示對干燥綜合征有一定的治療作用。

綜上，本研究可為活血解毒方對干燥綜合征治療提供依據，結果顯示IgG和IgA無統計學意義，但可降低對ESR、CRP、IgM的水平，差異具有統計學意義，其中ERS、CRP具有顯著差異，提示降低效果較好，具有一定的臨床意義。但本項目的Meta分析也存在諸多不足：一是納入分析的文獻存在高度異質性，且納入的文獻數量有限；二是納入的文獻樣本量差異較大，研究質量難以保證；三是各文獻中使用的中藥藥味尚不完全相同，干預措施本身存在差異。因此，本研究分析得出的結論仍需進一步實施高質量、大樣本及雙盲原則下的隨機對照實驗加以驗證。