更昔洛韋與阿奇霉素聯合治療EB病毒合并肺炎支原體感染的療效分析

胡桂鳳,高愛梅

復旦大學附屬上海市第五人民醫院藥劑科,上海 200240

EB病毒(EBV)合并肺炎支原體(MP)感染在臨床較為普遍,多見于兒童,臨床表現多樣化,比單純支原體感染導致的肺部與肺外損傷嚴重,兩種病原體影響患者的免疫系統,并且可累及全身多個系統,對患者的危害較大,若治療不及時病死率較高[1-2]。臨床上一般多使用抗菌藥物及抗病毒類藥物進行治療,更昔洛韋是治療EBV感染的常用藥物,療效明顯[3]。阿奇霉素是臨床上常用的大環內酯類抗菌藥物,對多種病原體誘發的呼吸道疾病有較好的療效[4]。目前,臨床上常采用更昔洛韋治療EBV感染患兒,能有效緩解患兒的臨床癥狀,但相關研究表明,與單純支原體感染比較,EBV合并MP感染對患兒機體造成的損傷程度更大,使臨床治療難度加大,對其單獨應用阿奇霉素等大環內酯類抗菌藥物療效較差[5],因此,需與其他藥物聯合使用提高臨床療效。目前,關于更昔洛韋、阿奇霉素聯合使用在EBV合并MP感染治療的研究鮮有報道,鑒于此,本研究擬比較更昔洛韋分別與紅霉素、阿奇霉素聯合治療對EBV合并MP感染患者的臨床療效,旨在進一步完善EBV合并MP感染的治療方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年1月至2022年8月本院收治的80例EBV合并MP感染患兒作為研究對象。納入標準:(1)年齡3～16歲;(2)臨床確診為EBV合并MP感染,滿足相關診斷標準[6],抗MP-IgM陽性,抗EBV衣殼蛋白的IgM(EBV-CA-IgM)及IgG陽性、抗EBV抗原的IgG(EBV-NA-IgG)陰性或抗EBV-CA-IgM陰性,但IgG陽性,并且是低親和力抗體;(3)患兒能堅持用藥;(4)病程小于1個月。排除標準:(1)合并其他病毒感染;(2)嚴重心、腎、腦功能障礙;(3)繼發嚴重循環系統或神經系統障礙;(4)入組前半個月內進行過抗菌藥物或其他抗病毒治療;(5)藥物過敏者;(6)嚴重器質性疾病者。采用隨機數字表法分為觀察組(40例)和對照組(40例)。觀察組女16例,男24例;年齡3～16歲,平均(6.08±2.46)歲;病程2～10 d,平均(4.38±2.10)d;EBV陽性37例,抗EBV-NA-IgG陽性3例,抗EBV-CA-IgM陽性35例。對照組女18例,男22例;年齡3～15歲,平均(6.15±2.23)歲;病程2～10 d,平均(4.47±2.29)d;EBV陽性33例,抗EBV-CA-IgM陽性37例。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對象家屬均知情同意并簽署知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2治療方法 兩組均給予常規治療,包括止咳、祛痰、平喘等對癥治療。對照組在常規治療基礎上給予更昔洛韋注射液5 mg/kg靜脈注射(2次/天)+紅霉素10 mg/kg靜脈注射(1次/天)。觀察組在常規治療基礎上給予更昔洛韋注射液5 mg/kg靜脈注射(2次/天)+阿奇霉素10 mg/kg靜脈注射(1次/天)。連續治療7 d為1個療程,兩組均治療2個療程,其中痊愈患兒在痊愈后停止治療。

1.3觀察指標 (1)記錄兩組治療過程中住院時間、退熱時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間;(2)分別在入院后第1天及出院前采集所有患兒空腹靜脈血3 mL,采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清白細胞介素(IL)-8、C反應蛋白(CRP)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,ELISA試劑盒購自武漢博士德公司,具體操作按照試劑盒說明書進行;(3)觀察并比較兩組治療后EBV-DNA、抗EBV-NA-IgG及抗EBV-CA-IgM陰性表達情況,采用EB病毒核酸檢測試劑盒(PCR-熒光探針法)檢測,檢測儀器為TIANLONG TL988,選擇FAM通道檢測EBV-DNA,EBV-DNA試劑盒購自湖南圣湘生物科技有限公司,抗EBV-NA-IgG及抗EBV-CA-IgM診斷試劑盒購自歐蒙醫學實驗診斷股份有限公司;(4)記錄兩組不良反應發生情況。

1.4療效評價標準 (1)痊愈:相關臨床癥狀與體征完全消失,其血常規檢查恢復正常,沒有其他并發癥發生;(2)顯效:相關臨床癥狀與體征、血常規檢查均明顯改善,沒有其他并發癥發生;(3)有效:相關臨床癥狀與體征減輕,其血常規檢查改善,沒有其他并發癥發生;(4)無效:相關臨床癥狀與體征、血常規檢查沒有改善甚至是加重,繼發并發癥。總有效率=(有效例數+顯效例數+痊愈例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為95.00%,明顯高于對照組的77.50%,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組臨床癥狀改善時間比較 觀察組住院時間、退熱時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間均明顯短于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀改善時間比較

2.3兩組治療前后炎癥因子水平比較 兩組治療后血清IL-8、IL-6、CRP、TNF-α水平均明顯低于治療前,且觀察組明顯低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.4兩組治療后病毒陰性表達情況比較 觀察組治療后EBV-DNA、抗EBV-CA-IgM陰性比例均明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療后病毒陰性表達情況比較[n(%)]

2.5兩組不良反應發生情況比較 觀察組發生腹痛腹瀉1例,惡心嘔吐1例;對照組發生肝功能異常1例,腹痛腹瀉3例,惡心嘔吐4例。觀察組不良反應發生率為5.00%,明顯低于對照組的20.00%,差異有統計學意義(χ2=4.114,P=0.043)。

3 討 論

MP是兒童肺炎和其他呼吸道感染的重要病原體,近年來MP感染發病率明顯上升,臨床表現除常見的咳嗽、喘息、發熱外,還會引起皮膚、消化系統、血液系統、中樞神經系統及心血管系統等多系統損害[7-8]。EB病毒無癥狀感染多見于嬰幼兒,其病情嚴重程度不一,但大多數會導致多個器官功能障礙,嚴重影響患兒的身體健康,已引起臨床普遍關注[9]。本研究結果顯示,觀察組臨床總有效率明顯高于對照組,提示更昔洛韋與阿奇霉素聯合治療比更昔洛韋聯合紅霉素治療更有助于患兒康復。本研究還發現,觀察組退熱時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、住院時間均明顯短于對照組,進一步說明觀察組兩種藥物聯合使用有助于加快患兒的康復進程,可在用藥短時間內解除患兒的癥狀。主要原因在于更昔洛韋是核苷類的廣譜抗DNA病毒藥物,主要用于預防和治療免疫功能缺陷患者的巨細胞病毒感染,是當前臨床上治療EBV感染的特效藥物,其主要作用機制在于進入宿主細胞后,由敏感病毒所誘導的細胞激酶磷酸化轉化成更昔洛韋三磷酸,其在病毒感染細胞內的水平可達到非感染細胞的100倍左右,并通過競爭性抑制病毒DNA聚合酶及直接滲入病毒DNA的方式來抑制病毒復制,并且不產生耐藥性。有研究已證實,更昔洛韋能改善病毒感染導致的多種臨床癥狀,促進患兒身體康復[10-11]。此外,阿奇霉素對多種致病菌均有明顯的抑制作用,其功效主要與可結合50s核糖體亞單位、抑制細菌轉肽等有關,即通過阻礙致病菌的蛋白質合成來緩解臨床癥狀。更昔洛韋與阿奇霉素聯合使用可進一步改善并促進EBV合并MP感染患兒康復。目前,臨床對于EBV合并MP感染的發病機制還不十分清楚,且兒童作為特殊群體,限制了一些抗菌藥物的應用[12]。

觀察組治療后血清IL-8、IL-6、CRP、TNF-α水平均明顯低于對照組,提示更昔洛韋聯合阿奇霉素使用能有效調節患兒體內的免疫炎癥反應,與成亞渝等[13]、周利華等[14]研究結果具有一致性。這是因為大環內酯類抗菌藥物與細菌核糖體形成可逆性結合后,能阻斷tRNA的傳遞,遏制細菌蛋白質合成,進而起到較強的殺菌效果。阿奇霉素還具有較高組織滲透性及組織中藥物利用度,可經血液循環滲透到各組織器官單核細胞及巨噬細胞中,存積在溶酶體中并被傳到感染部位,其耐胃酸性好,作用時間長,可以有效抑制炎癥因子分泌,保護患兒氣道,并且對肝臟無不良反應[15]。本研究結果顯示,觀察組EBV-DNA與抗EBV-CA-IgM陰性比例均明顯高于對照組,提示更昔洛韋與阿奇霉素聯合使用可有效促進EBV清除,加快疾病痊愈,其原因在于口服藥物后會出現“首過效應”,即藥物經過胃腸道吸收后會部分清除口服藥物劑量,導致進入血液中的血藥濃度偏低,藥效大打折扣;而靜脈注射多用于病情和感染較重的患兒,是直接使藥物進入靜脈進行血液循環,起效更快。觀察組不良反應發生率明顯低于對照組,提示更昔洛韋加阿奇霉素靜脈注射可明顯提高其療效,主要原因在于阿奇霉素與紅霉素比較,對患兒肝腎及腸道功能影響較小,因此,觀察組不良反應發生率更低。

綜上所述,更昔洛韋與阿奇霉素聯合治療EBV合并MP感染的臨床療效明顯,患兒癥狀消退快,其免疫炎癥反應改善明顯,并且能降低EBV-DNA水平,促使EBV轉化,不良反應發生率較低,值得臨床推廣應用。本研究的局限性在于收治的樣本量較小,且未對患兒進行長期隨訪,因此,后續可進行大樣本的前瞻性多中心研究,進一步驗證更昔洛韋聯合阿奇霉素治療EBV合并MP感染的臨床療效。