急性發熱性嗜中性皮病伴凝血因子Ⅹ缺乏癥1例并文獻復習

白勁松,姜 威,唐 寧

1.成都市新都區中醫醫院檢驗科,四川成都 610500;2.大連醫科大學第二附屬醫院檢驗科,遼寧大連 116023;3.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院檢驗科,湖北武漢 430030

急性發熱性嗜中性皮病又稱Sweet綜合征,是一種少見的炎癥性疾病,臨床表現包括發熱、白細胞計數升高、皮膚紅斑性病變(丘疹、結節和斑塊)和彌漫性浸潤,其發病機制尚不清楚,可能與血液系統等惡性腫瘤、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征,以及呼吸道、消化道感染、妊娠等及藥物相關[1-4]。同時,凝血因子Ⅹ缺乏癥較少見,且因子活性與出血風險相關。在臨床上以Sweet綜合征為首發疾病伴凝血因子Ⅹ缺乏癥罕見,其診斷有一定難度。

1 臨床資料

1.1病例資料 患者,女,58歲,2021年5月5日曾因“面頸部、上肢反復發作數處水腫性紅斑塊、丘疹伴明顯疼痛,并伴膝關節痛”于成都市新都區中醫醫院(下稱本院)皮膚科住院治療。查體:全身皮膚黏膜無黃染,淺表淋巴結無腫大,咽不紅,心、肺、腹無異常。雙上肢及面頸部可見多處4～6 cm的水腫性紅斑塊,周邊隆起,壓痛(+),皮膚溫度略高。在皮膚科住院期間主要實驗室檢測結果見表1。左前臂皮膚病理檢查確診為Sweet綜合征(圖1)。住院期間給予系統性激素治療(前3 d甲潑尼龍40 mg,靜脈滴注,1次/天,后7 d改為潑尼松20 mg,口服,2次/天),10 d后患者全身皮疹較前明顯好轉,帶藥出院。

注:HE染色可見真皮內大量中性粒細胞浸潤為主,符合Sweet綜合征改變。A為放大40倍的病理檢查結果;B為放大100倍的病理檢查結果。

表1 13項檢測指標的檢測結果及參考區間

2022年6月6日因“間斷牙齦出血1個月余”于本院口腔科電凝止血。檢查發現血常規無明顯異常;凝血常規中凝血酶原時間(PT) 17.0 s,活化部分凝血活酶時間(APTT) 47.2 s,纖維蛋白原4.95 g/L。于6月9日轉入本院血液內科治療。經查體:血壓154/91 mm Hg,心率121次/分,可見牙周圍血凝塊,左下后牙牙齦可見活動性出血,皮膚可見多處淤斑。實驗室檢查:血小板聚集功能試驗(誘聚劑為二磷酸腺苷、花生四烯酸、膠原、腎上腺素)均正常,肝、腎、甲狀腺功能和腫瘤標志物(女)檢測結果均無異常?？购丝贵w譜14項檢測結果顯示:抗核抗體為核均質型1∶320、抗雙鏈DNA抗體、抗核染色質抗體、抗RNP A抗體、抗RNP 68抗體、抗Sm/nRNP抗體、抗Sm抗體、抗SS-A抗體、抗Ro-52抗體、抗SS-B抗體、抗Scl-70抗體、抗Jo-1抗體、抗著絲點B蛋白抗體、抗核糖體P蛋白抗體均為陰性。狼瘡抗凝物檢測結果為陰性。其余主要檢測指標檢測結果見表2。

表2 11項檢測指標檢測結果及參考區間

1.2方法 PT、APTT混合血漿糾正試驗,PT、APTT即刻、1 h溫育1∶1混合血漿均能被糾正。共同途徑凝血因子Ⅹ活性為19.0%(參考區間70.0～120.0%),其他凝血因子均正常。嘗試基于Bethesda法定性檢測凝血因子Ⅹ抑制物試驗,結果判定方法以試驗組凝血因子Ⅹ活性小于對照組判定為陽性,否則為陰性,該患者檢測結果提示為陽性。試驗組患者血漿∶標準血漿1∶1時凝血因子Ⅹ活性為40.0%;遺傳性凝血因子Ⅹ缺乏血漿(當天凝血因子Ⅹ活性為7.0%且已確診為遺傳性凝血因子Ⅹ缺乏癥患者標本):標準血漿1∶1時凝血因子Ⅹ活性為49.0%;對照組56 ℃ 30 min滅活后正常血漿∶標準血漿1∶1時凝血因子Ⅹ活性為48.0%。進一步檢測纖溶指標:纖溶酶-α2抗纖溶酶復合物為0.31 μg/mL,檢測血清蛋白電泳也為陰性。結合病史考慮獲得性凝血因子Ⅹ缺乏癥。給予激素潑尼松 40 mg/d治療,并且在3個月內逐漸減量維持治療至停用,患者病情穩定,并且無新發出血情況,患者9月8日于門診復診,復查凝血因子Ⅹ 活性為53.0%,病情穩定,進一步隨訪觀察。

2 討 論

Sweet綜合征好發于女性,首次發病多見于30～60歲,亦有兒童患者的相關報道[1],其分類包括典型Sweet綜合征、惡性腫瘤相關和藥物誘導,其癥狀也可能出現關節痛、全身不適、頭痛和肌肉疼痛等,通常需要與丹毒蜂窩組織炎、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、壞疽性膿皮病等鑒別[2-3]。目前,Sweet綜合征的診斷標準[2]需滿足2條主要診斷標準,同時需滿足2條及以上的次要診斷標準。

本例患者并無粒細胞集落刺激因子、硫唑嘌呤和全反式維甲酸等常見藥物誘導用藥史,以及相關實體瘤和血液病的診斷依據,其面頸部、上肢反復發作數處水腫性紅斑塊、丘疹伴明顯疼痛,伴膝關節痛且皮膚病理活檢符合Sweet綜合征表現;中性粒細胞比例、紅細胞沉降率、C反應蛋白均符合實驗室檢測指標標準;對糖皮質激素治療反應良好,符合2條主要診斷標準及3條次要診斷標準,確診為Sweet綜合征。入院后前3 d采用甲潑尼龍(40 mg,靜脈滴注,1次/天),后7 d改用潑尼松(20 mg,口服,2次/天),同時予以鹽酸左氧沙星抗感染治療,外用鹵米松軟膏等對癥治療后好轉,出院后繼續服用潑尼松(20 mg,口服,2次/天),并定期于門診復診隨訪。系統性應用糖皮質激素可在短時間內改善皮膚損害,該患者在使用激素后雙上肢及面頸部水腫性紅斑塊、皮疹周邊小皰疹均明顯消退且無新發,也有部分患者存在激素減量后皮膚損害加重的情況[4],仍需引起重視。

該患者在診斷為Sweet綜合征之前1年內的2次血常規檢測結果均無異常,以及一次血栓彈力圖結果也正常,提示患者既往無凝血方面異常,進一步佐證了獲得性凝血因子Ⅹ缺乏癥可能。獲得性凝血因子Ⅹ缺乏臨床表現有明顯的異質性,通常為輕微受損后出血時間延長、出血不止或自發性多部位出血。繼發于免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變較為常見[5-6],而纖溶指標有助于自身免疫性疾病與淀粉樣變所致的凝血因子Ⅹ缺乏癥的鑒別,淀粉樣變致凝血因子Ⅹ缺乏癥通常有更為明顯的高纖溶狀態,表現為更高水平的D-D或FDP。而該患者D-D為0.22 μg/mL,FDP為3.6 μg/mL,纖溶指標均正常,并加查血清蛋白電泳也未發現異常,初步排除淀粉樣變所致凝血因子Ⅹ缺乏癥可能。

目前國內開展凝血因子活性檢測的實驗室較少,其檢出率較低。凝血因子Ⅹ的自身抗體通常為非中和性、高清除型抗體,大部分凝血因子Ⅹ的自身抗體滴度均較低,以至于基于Bethesda法檢測凝血因子Ⅹ抑制物測定也無法檢測出非中和性抗體[7]。在國內基于免疫學的抗凝血因子Ⅹ抗體檢測亦較難獲得。本例患者基于Bethesda法定性檢測凝血因子Ⅹ抑制物,結果提示為陽性,該患者抗核抗體為核均質型1∶320,確診為Sweet綜合征后好轉,但仍未治愈,綜合考慮為自身免疫性疾病致凝血因子Ⅹ缺乏癥。Sweet綜合征的發病機制有多因素可能,仍有待明確。故該患者凝血因子Ⅹ活性減低與Sweet綜合征相關影響機制還有待進一步研究探討。

獲得性自身免疫性凝血因子Ⅹ缺乏癥合并出血的患者治療措施主要包括使用凝血酶原復合物濃縮物、冷沉淀、新鮮冰凍血漿、重組凝血因子Ⅶ等止血對癥支持治療,以及糖皮質激素和(或)環磷酰胺、利妥昔單抗等免疫抑制劑治療[8-9]。目前該患者通過激素減量維持治療,出血癥狀得到了較好的控制,并且在進一步隨訪中。

對于既往無出血史的獲得性凝血因子Ⅹ缺乏癥,除見于系統性淀粉樣變、漿細胞病外,還可繼發于自身免疫因素或其他不明原因。由于凝血因子Ⅹ自身抗體往往滴度低,以非中和性抗體為主,導致自身免疫因素不易確認,PT、APTT延長糾正試驗和基于Bethesda法的凝血因子Ⅹ抑制物測定有助于部分自身免疫性凝血因子Ⅹ缺乏癥的確診,在條件允許的情況下更推薦基于免疫法的凝血因子Ⅹ自身抗體測定。在非急性期檢測纖溶指標也有助于自身免疫因素與淀粉樣變因素所致凝血因子Ⅹ缺乏癥的鑒別,從而更準確地處置、改善患者預后。本文不足之處是未能完善基于免疫學方法的凝血因子Ⅹ自身抗體檢測。