面向臨床和衛勤需求的新藥、新制劑研究

陸松偉 沈尚竹 尤本明 宋洪杰 王卓 高申

［海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）藥劑科 上海 200433］

醫院制劑來源于臨床一線經驗配方或中醫經典名方，療效確切，安全性好，經濟適用，能彌補市場上沒有相應藥品供應的缺陷，有效滿足臨床藥物治療的需求。一些醫院特色制劑經進一步的創新研發，還可轉化上市，獲得更大的社會和經濟效益。醫院制劑的生產和研發是醫院藥學學科建設的重要組成部分，能為學科發展提供有力支撐和持續動力。上海長海醫院（以下簡稱我院）根據國家生物醫藥產業發展戰略規劃，長期以來一直瞄準臨床治療需求，積極開展醫院制劑生產和基于醫院特色制劑的創新轉化研究，為醫院臨床提供了多種效果良好的制劑產品，滿足了臨床用藥需求。

作為一家軍隊三級醫療機構，軍事特色鮮明一直是我院追求的發展目標。因此，我院在開展醫院制劑研發的同時，積極開展軍隊特需藥品的研究。針對野戰和軍事特殊環境下用藥的特殊性，運用現代藥物遞送技術，結合醫院臨床和軍事衛勤兩方面的需求，圍繞安全性、有效性評價，以及劑型、包裝、穩定性、儲存條件和攜行便利性等開展系列研究，彰顯了醫院特色和技術優勢，整體推進了醫院藥學學科的建設和發展，并使其水平持續保持在國內和軍內先進行列之中。

1 瞄準臨床治療需求，研發醫院特色制劑

多年來，我院藥劑科本著面向臨床、服務臨床的理念，與臨床各科室緊密合作，瞄準藥物治療需求，研發了多種醫院特色制劑，其中品種涉及內科、外科、皮膚科、婦科、兒科、五官科用藥，以及手術室的沖洗、消毒、麻醉用藥等，劑型則涵蓋大型輸液、小針劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、軟膏、霜劑、凝膠劑、貼劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、口腔膜劑、栓劑、中藥注射劑等20 多種劑型。目前，我院擁有120 余個具有醫院制劑批準文號的醫院制劑品種，滿足了臨床治療需求。許多醫院制劑已臨床應用多年，療效確切，安全性好，成為臨床不可或缺的醫院特色制劑，深受臨床和患者好評。

如“介入用無水乙醇注射液”，其已有30 多年的臨床應用史，用于腫瘤、肝/腎囊腫的介入治療和神經叢阻滯[1]，具有質量穩定、療效確切、使用安全等特點。然而，在2006年換發醫院制劑批準文號時，該品種因使用了非注射用規格的乙醇作為原料而未能換發文號，不得不停止生產。但該品種臨床需求大，市場上又無同類產品，臨床迫切要求恢復供應。為此，我院藥學科研人員通過大量的文獻調研發現，國內沒有注射用規格乙醇供應，中國藥典也未收載注射用規格的無水乙醇，而《歐洲藥典》和《美國藥典》均有收載，遂決定對介入用無水乙醇注射液進行質量標準提升，并設計了研究攻關方案。參照《美國藥典》方法對醫用酒精進行精制，使其在20 ℃時的相對密度不超過0.800 4，相當于按重量計算乙醇含量不少于96.8%，同時控制異丙醇等易揮發相關物質的含量且達到《美國藥典》標準。在此基礎上，重新制定質量標準，重新進行醫院制劑的注冊申報。經過近10年的努力，終于在2016年重新獲得了介入用無水乙醇注射液的醫院制劑批準文號（總制字〔2016〕G510001），恢復了該品種的生產和供應，受到臨床贊譽。

“10%川芎注射液”是目前全軍唯一在生產的中藥注射劑，其有活血行氣、祛風止痛的功效，臨床上主要用于腦血栓、腦梗死和短暫性腦缺血等治療，也是我院的醫院特色制劑之一。但是，從2003年至今，中藥注射劑頻現不良反應，并由此飽受爭議[2]。在該背景下，我院10%川芎注射液也面臨被迫停產。面對臨床實際存在的特別是急診心腦血管疾病患者的治療需求，我院藥學科研人員馬上行動起來，從源頭藥材抓起，規定產地及采收時間，嚴格控制工藝流程，確保產品質量，同時開展質量標準提升研究，參照中國藥典規定，從鑒別、吸光度、pH、有關物質、熱原、異常毒性、溶血和凝血指標各方面控制產品質量，增加對產品的高效液相色譜法含量測定項，使每毫升10%川芎注射液含以丁苯酞計的川芎量不少于10.0 μg。其后，我院又在最短的時間內通過了總后勤部的現場驗證，10%川芎注射液醫院制劑批準文號得以保留，可繼續生產供臨床使用。

“感冒安顆?！笔俏以禾厣苿?，根據中醫理論設計組方，擁有自主知識產權。具有疏散風邪，退熱解表的功效。主治感冒發熱，惡寒，頭痛，咽喉腫痛等因感冒所致上呼吸道感染癥狀。臨床應用30 多年，療效確切，深受臨床醫護人員和廣大患者贊譽。這次在新冠病毒感染防治中發揮了重要作用。

2 注重臨床應用研究，解決軍隊實際用藥需求

針對軍事特殊環境，我院藥學科研人員研發了多個軍用效應明顯的醫院特色制劑品種，這些制劑還可作為進一步的軍特藥研發的研究對象。例如，“脫痂軟膏”對創面愈合和感染預防的效果較好，能作為燒傷和戰創傷皮膚創面愈合用藥進行軍特藥轉化研究[3]?！包S連素-新霉素復合溶液”具有抗創面感染和促創面收斂等作用，臨床使用效果良好。我院藥學科研人員經對該醫院制劑的配方和劑型進行改進，研制出一種即時配制用戰時燒傷治療藥包，已進入軍特藥研發階段。下面介紹2 個軍特藥研發實例。

實例1：“長效驅蚊霜”。針對熱帶、亞熱帶和溫帶地區單兵防護和生物防控的需求，我院藥學科研人員研發了長效驅蚊霜。該產品主要含有廣譜抗蚊蟲叮咬成分避蚊胺，采用納米制劑技術制成，其特點包括便于涂抹、使用安全、易洗除和無油膩感等。研究表明，長效驅蚊霜在實驗條件下的蚊蟲驅避效果長達10 h[4]。長效驅蚊霜已獲得國家發明專利（授權號：201110010858.2），并獲得軍隊特需藥品新藥證書，填補了軍特藥空白，且已裝備部隊。在軍隊單兵防護和生物防控，以及歷次特發事件和非戰爭軍事行動（如抗震救災、西藏和新疆地區維穩、部隊援外行動等）中，長效驅蚊霜均發揮了重要作用，獲得顯著的軍事和經濟效益，受到部隊官兵的一致好評。

實例2：“咖啡因緩釋片”。為在可能的連續作戰、睡眠剝奪情況下提升軍人的軍事作業能力，我院藥學科研人員參考相關文獻[5]研發了咖啡因緩釋片。該產品有效作用時間長達12 h[6]，獲得國家科技重大專項項目——軍隊特需藥品保密專項資助（課題編號：2008ZXJ09020），并已完成Ⅱ、Ⅲ期臨床研究（臨床研究批件編號：2009JTL015），現正與某制藥公司合作，共同負責中試放大生產研究，即將獲批裝備部隊。

3 形成系列技術儲備，促進醫院藥學學科高質量發展

經過多年的研究和建設，以需求為導向、項目為牽引，目前我院已建有國家中醫藥管理局批準的中藥制劑三級實驗室、獲中國合格評定國家認可委員會認證的ISO17025 實驗室，以及野戰與特殊環境下軍隊特需藥品給藥系統研究室。同時，圍繞藥物遞送技術開展研究，形成了以水凝膠釋藥技術、智能釋藥技術、納米釋藥技術為特色的關鍵技術儲備和人才隊伍，搭建了高水平技術平臺，為醫院制劑和軍隊特需藥品研發提供了有力支撐，既提升了醫院制劑的質量和水平，又解決了軍隊醫院臨床危重、疑難患者救治中的特殊需求，彰顯了我院醫院藥學學科的軍事特色。

迄今為止，我院藥學科研人員累計研發了10 多個醫院特色制劑和軍隊特需藥品，共獲國家發明專利38 項，國防發明專利2 項；承擔國家科技重大專項項目——軍隊特需藥品保密專項系列課題，獲經費支持5 000 余萬元?！拔肝`沖劑”“達克羅寧胃鏡膠”和“雙氯芬酸貼片”還進一步獲得了國家新藥證書、生產批文并上市銷售。長效驅蚊霜已獲得軍隊特需藥品新藥證書、生產批文并裝備部隊，咖啡因緩釋片也已獲得軍隊特需藥品臨床研究批件，為軍隊特需藥品的研發和保障做出了貢獻。

當前，隨著我院轉隸海軍，遂行醫院船、艦艇長遠航衛勤保障、島礁和基地的任務不斷增多，這對我們的衛勤保障能力提出了新的要求。我們將立足我院臨床醫療特色和資源，利用現有制劑生產條件和實驗室平臺，進一步發揮人才團隊技術優勢，著眼于臨床藥物治療需求和海軍長遠航、大型編隊、醫院船的藥材保障需要，從解決官兵關注、基層急用、戰場急需的重難點問題出發，研發或推廣使用有利于海軍戰場環境下戰創傷和危急癥搶救、消化系統疾病快速救治、皮膚科和五官科疾病防治、單兵外用防護技術增強、單兵攜行急救藥盒/包配置、戰斗力和心理承受力提升等方面的特需藥品和特色制劑，提升我院有效遂行海上衛勤保障任務的能力。