蟲類藥治療抽動障礙配伍規律研究

程 艷,呂 林,孟 迪

(曲靖市中醫醫院,云南 曲靖 655000)

抽動障礙(Tic disorder,TD),是發生于兒童和青年時期的慢性神經障礙性疾病,其發病率呈持續上升趨勢。有調查發現,中國兒童抽動障礙的總患病率為6.1%,男孩發病率高于女孩[1]。其中一些兒童常有強迫障礙、注意缺陷多動障礙、學習困難、情緒障礙、睡眠障礙及其他一些行為問題[2,3],這些對于青少年的身心健康及生長發育產生了嚴重影響。

中醫藥立足于整體調節,療效穩定、作用持久、副作用少,在TD治療中具有獨特優勢。此病根據臨床表現,可歸屬中醫“肝風證”范疇。中醫認為“諸風掉眩,皆屬于肝”“風勝則動”,任何部位的抽動,皆稱為“風”;而“怪病多為痰作祟”,抽動癥患兒常有的異常發聲和行為怪異表現,則多與痰有關,正如《醫述·王隱君論 》所載:“痰之為物,隨氣升降,無處不到……小兒驚風抽搐,甚至無端弄鬼,似祟非祟,皆為痰候?！绷鞹D為慢性疾病,病程短則數月,長則數年,久病入絡,血行不暢,瘀血阻滯經絡,引發抽動癥狀。因此在治療此病時須熄風、豁痰、活血化瘀并舉,方能起效。目前多數學者在治療此病時多從“風、痰、瘀”論治,以熄風化痰、活血化瘀為主要治則[4-7]。而蟲類藥因其性多攻逐走竄,通經入絡,搜剔疏利,可達各處,具有熄風止痙、豁痰散結、活血通絡等功效,與TD的治療原則十分契合。蟲類藥治療TD具有很高的臨床指導意義及研究價值,其獨特的療效值得深挖及總結。因此本研究收集、整理近十年關于蟲類藥治療TD的中藥復方,探討蟲類藥治療此病的配伍規律,以期為臨床用藥和新藥研發提供參考。

現代有軌電車的發展使社會發展的一種必然趨勢，也是緩解我國交通壓力的一種方式。蘇州作為現代有軌電車發展的主要城市之一，必須要有完善的駕駛員培訓系統，為有軌電車的發展做出貢獻。因此，應該選擇理論+模擬培訓+實際操作模式培養駕駛員，在短時間內培養出高質量的駕駛員。

1 資料與方法

1.1 資料來源

查閱2011年12月-2021年12月公開發表在知網、萬方、維普、CBM平臺上關于中藥復方治療TD的中文文獻。以“抽動障礙”“抽動癥”“抽動穢語綜合征”“中藥”“中西醫結合”“中西醫療法”“中醫藥”“中醫”“蟲類藥物”等為關鍵詞,或根據主題詞組合采用不同檢索式進行檢索。

1.2 納入標準

①中醫藥或中西醫結合(處方中含蟲類藥)治療TD的臨床研究、專家經驗總結、病歷分析等文獻;②以中藥內服治療為主(劑型不限),并結合其他中西醫療法干預治療的文獻;③能夠提取完整中藥處方的文獻;④隨癥加減者只提取基礎方。

1.3 排除標準

①護理相關、文摘、綜述、新聞報告為主的文獻;②除TD外伴見其他疾病;③無具體藥物組成或單味中藥的文獻。此外,復方中藥物組成相同的只記1次。

在國家確定的山東省用水總量控制目標內，根據《山東省水資源綜合規劃》、有關水量分配方案及各市實際用水情況，分解確定全省17市2015、2020、2030年分階段用水總量控制目標及各年度用水總量控制目標，在此基礎上，各市進一步分解到所轄縣 （市、區）。取水審批機關審批的取水總量，不得超過本流域或行政區域的取水許可總量控制指標，在審批的取水總量已達到取水許可總量控制指標的流域和行政區域，不得再審批新增取水。

特高壓直流閉鎖引發送端電網過頻的系統保護方案//邵廣惠,侯凱元,王克非,夏德明,劉明松,劉永奇//(22):26

2 研究方法

2.1 數據規范化

共納入326首處方,涉及中藥275味,其中蟲類藥物共20味,使用頻次排前5的分別是僵蠶、全蝎、龍骨、牡蠣、蟬蛻。非蟲類藥物共255味,排名前5的藥物類別分別為補虛藥532次、平肝熄風藥329次、解表藥274次、清熱藥160次、化痰止咳平喘藥158次。分析結果,見表1、表2。

2.2 數據錄入

將作者、中藥組成分別錄入古今醫案云平臺(V2.3.8)下載模板,然后導入古今醫案云平臺(V2.3.8)。數據的錄入由兩名研究人員完成,如有出入則閱讀原文進行核對。

2.3 數據挖掘

一種精密整流電路在電渦流位移傳感器檢測中的應用………………………………李雙喜，鄭鳳菊，婁樹勇，等(39)

3 結果

3.1 中藥頻次

藥物的性味、歸經與功效根據《中華人民共和國藥典》(2015版)[8]、《中華本草》[9]、《中藥學》(第6版)[10]等參考書籍,將文獻中所提取處方中的中藥名導入系統“數據標準化”模塊進行規范,如:土元錄入為地鱉蟲;天龍錄入為壁虎;炒僵蠶、白僵蠶均錄入為僵蠶;煅龍骨、煅牡蠣均錄入為龍骨、牡蠣;蟬衣錄入為蟬蛻;制附子、制附片均錄入為附子等。

表1 處方中使用頻次前10位的蟲類藥物

3.2 單味蟲類藥關聯規則分析

(1)配伍補虛藥。結合表2、表3可發現本研究顯示蟲類藥物多與補虛藥物配伍,尤其以補脾氣藥物為主,如黨參、白術、甘草為主,提示脾虛是TD的病理基礎。小兒“脾常不足”,脾胃發育尚不完善,加之飲食不節,嗜食肥甘厚味,脾失健運,易生痰生濕,脾胃虛弱,不能濡養肝陰,陰虛陽亢,則引發抽動。另外補虛藥中補血藥物也占比較多,如芍藥、當歸。血虛生風,風勝則動,芍藥、當歸兩者均能補肝血,柔肝陰,兩藥合用能達到很好的止抽效果。此外值得注意的是TD患兒疾病初期正虛不顯,因此配伍補虛藥物的使用,一方面提示在TD治療初期多不選用蟲類藥配伍;另一方面則蟲類藥善于攻伐走竄,藥性峻猛深入,容易損傷人體正氣,故運用蟲類藥物時應重視配伍固護脾胃之品。

表3 前5味蟲類藥處方關聯規則分析結果

3.3 中藥聚類分析

對頻次>50的中藥進行聚類分析,距離類型設置為Lance距離,聚類方法為最長距離法,共得到4個新方,分別為:①石菖蒲、郁金;②龍骨、牡蠣、柴胡、珍珠母;③半夏、陳皮、茯苓、白術;④蟬蛻、菊花、全蝎、鉤藤、天麻、僵蠶、白芍、甘草。分析結果,見圖1。

圖1 中藥聚類分析

3.4 復雜網絡分析

通過研究發現,蟲類藥多與補虛藥、平肝熄風藥、解表藥、化痰止咳平喘藥、開竅藥、安神藥配伍使用。

圖2 中藥復雜網絡分析

4 討論

4.1 高頻蟲類藥物分析

本研究涉及的326首處方中,共包括蟲類藥物20味,使用頻次前5的分別為僵蠶、全蝎、龍骨、牡蠣、蟬蛻。僵蠶,味咸、辛,性平,歸屬肝、肺、胃經,具有熄風止痙、化痰散結之效?！队耖彼幗狻份d“僵蠶活絡通經,驅風開痹”,《本草逢原》謂其“蠶之病風者也,功專祛風化痰”。近年來有學者提出TD發病可能與興奮性氨基酸(如谷氨酸、門冬氨酸)含量過多,抑制性氨基酸(如γ-氨基丁酸、甘氨酸)含量過少有關[11],而僵蠶具有較好的下調大鼠腦內谷氨酸含量的作用[12]。全蝎,味辛,性平,歸肝經,具有熄風鎮痙、通絡散結之效。正如《本草求真》所載:“全蝎,專入肝祛風,凡小兒胎風發搐…… 手足抽掣……皆因外風內客,無不用之。”近年來,諸多研究支持神經免疫網絡失衡參與了TD的發病,免疫調節功能紊亂是其發病機制的重要環節[13-14]。研究發現,全蝎具有免疫調節作用,蝎毒肽作為免疫抑制劑通過調控免疫應答發生治療作用,對免疫細胞和細胞因子表達起著重要的免疫調節作用[15]。龍骨,味澀、甘,性平,歸心、肝、腎、大腸經,具有安神、平肝潛陽的功效。現代藥理研究顯示,龍骨水煎劑對小鼠有鎮靜、催眠作用[16]。牡蠣咸寒沉降,主入肝腎經,有平肝潛陽、鎮靜安神的作用。TD患兒或可伴隨學習障礙、記憶力減退癥狀,藥理研究表明牡蠣富含?；撬?可促進神經系統的生長發育和細胞增殖、分化,具有益智、提高記憶力的功效[17]。蟬蛻味甘,性寒,歸肺、肝經,具有疏散風熱、解痙作用。藥理研究發現,蟬蛻中含有大量的氨基酸,經過對成分進行分析發現微量元素中 Al、P、Ca、Mg的含量對抗驚厥有影響作用[18]。

應用古今醫案云平臺(V2.3.8)對藥物頻次進行統計,對高頻用藥進行關聯規則分析得出常用中藥組合,通過聚類分析、復雜網絡分析得出核心處方。

4.2 配伍規律分析

以邊權重>50,提取治療TD含蟲類處方中核心藥物組合,得到核心藥物由天麻、鉤藤、茯苓、柴胡、龍骨、牡蠣、石菖蒲、菊花、僵蠶、全蝎、蟬蛻、白芍、甘草組成。分析結果,見圖2。

The considered mission has been shown in Fig.6 for both design optimizations.In both cases,the aim is the design of UAV so that its endurance is 24 h,cruise altitude is 4500 m,cruise velocity is 45 m/s,payload weight is 204 kg,and takeoff distance is 801 m.

對使用頻次前5的蟲類藥分別進行關聯規則分析,置信度設置為0.5,支持度為0.2,分別得出與其常配伍的蟲類藥和植物藥。分析結果,見表3。

(2)配伍平肝熄風藥。中醫認為“諸風掉眩,皆屬于肝”“風勝則動”,任何部位的抽動,皆稱為“風”,故平肝熄風是治療TD的根本大法。其中以鉤藤、天麻為平肝熄風藥的代表藥物。鉤藤,味甘微寒,入肝、心包經,可熄風定驚、清熱平肝。《本草匯言》載:“鉤藤,祛風化痰,定驚癇……本草獨治小兒寒熱驚癇……口眼牽動。”現代藥理研究顯示,鉤藤中的有效成分鉤藤生物堿,具有調節中樞、保護神經細胞、抵抗肌肉痙攣的作用[19]。天麻又名定風草,味甘,性平,入肝經?！堕_寶本草》載:“天麻,主諸風濕痹、四肢拘攣、小兒風癇……”研究顯示,天麻主要活性成分天麻素具有神經保護、抗驚厥、鎮靜作用[20]。動物實驗也證實天麻素可改善抽動障礙大鼠頭部抽動行為,可通過降低5-羥色胺轉運蛋白的表達而間接抑制紋狀體中多巴胺的釋放[21]。兩藥相伍可增強熄風止痙之力。

(3)配伍解表藥。小兒肺常不足,最易受風邪侵襲,“風為陽邪,易襲陽位”,外風襲肺,金不克木,以致引動肝風而見抽動,臨床上多以頭面部癥狀為主,如眨眼、皺鼻、清嗓子、咧嘴、點頭等。另外,有臨床研究發現,經常反復呼吸道感染常常也會誘發抽動癥狀的反復或加重。因此在TD的治療常配伍解表藥疏散風邪,宣肺清熱。代表藥物為柴胡、菊花、辛夷。柴胡,味苦辛,性平,歸于肝膽經。柴胡外可祛風散邪,內疏肝解郁,通達一身之氣機,能引藥上行,驅散風邪,改善抽動癥狀。菊花具有疏散風熱、清肝明目之效。《本草經疏》載:“菊花,專制風木,故為去風之要藥……風藥先入肝,肝開竅于目,風為陽邪,勢必走上……”故臨床上TD患兒表現為頻繁眨眼,常常選用菊花。《本草綱目》言:“肺開竅于鼻,而陽明胃脈環鼻而上行……辛夷之辛溫走氣而入肺,能助胃中清陽上行通于天,所以能溫中治頭面目鼻之病?！币蚨R床上TD患兒常伴鼻部疾病,當首選辛夷。

(4)配伍化痰止咳藥。“怪病多由痰作祟”,TD 患兒常伴異常發聲或行為怪異,多以治痰為主。痰的產生與小兒肺脾腎不足有關,“肺為儲痰之器”,肺虛則水液不散,津液停蓄而生痰,痰隨風動,每感受外風侵襲,外風從口鼻而入,則出現喉中吭聲,發聲異常;“脾為生痰之源”,脾虛運化水濕能力下降,則生痰。臨床上多見患兒嗜食肥甘厚膩,導致痰濁內生,痰與風交結為患,上擾清竅,則出現性情行為怪異;“腎為痰之本”,腎氣虛衰,蒸化失職,則水泛為痰,痰凝于腎,致“腎藏志”失司,出現意志力缺陷及記憶力減退,故而 TD 常伴注意力缺陷障礙、 學習困難等癥狀。因此在治療此病時,“治痰”是關鍵,而治痰常用半夏。半夏,辛溫,有毒,歸脾、胃、肺經,能燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結?！侗窘浄暝吩?“半夏同甘蒼術、茯苓治濕痰;同瓜蔞、黃芩治熱痰;同前胡治風痰;同芥子、姜汁治寒痰……”現代藥理研究表明,半夏中有效成分生物堿可改善記憶障礙,對神經系統疾病具有一定的治療作用[22]。

(5)配伍開竅、安神藥。蟲類藥物多歸屬肝經,開竅藥、安神藥物多歸心經。肝藏血,心主血,二者互相配合,完成生理的血液環流,心血不足,肝血常因之而虛;肝血不足時,心血也常因之而弱。同時肝主疏泄,心主神志。肝血不足,則見頭暈目眩、失眠、驚悸。心陰不足,則見急躁、易怒、頭暈目赤。因而蟲類藥物配伍安神藥相輔相成,以增療效。由表2、表3中可看出,蟲類藥物常與開竅藥石菖蒲、安神藥遠志相配伍。石菖蒲性微溫,味辛苦,歸心、肝、脾經,具有醒神、通絡、燥濕化痰、通九竅之效。石菖蒲有效成分揮發油、有機酸、氨基酸等作用于中樞神經系統可起到醒腦開竅、鎮靜安神之功效[23]。遠志性微溫,味辛苦,歸心、肺、腎經,有安神益智、祛痰開竅之效。現代藥理研究表明,遠志皂苷能夠改善認知障礙,提高學習記憶能力,抗衰老[24]。

(2)Question:Secretary Clinton said in the morning that Ambassador Sung Kim is heading the U.Sdelegation to the Six-Party Talks.So that means Ambassador Bosworth-----he intends to meet with higher level North Korean officials than Vice Foreign Minister Kim Key Gwan?.

4.3 藥物聚類分析

聚類分析共得到4個新方。方1:石菖蒲、郁金。石菖蒲辛苦而溫,功能開竅醒神、化濕豁痰;郁金辛苦而寒,功能解郁開竅、清心涼血。兩藥合用溫寒相伍,開清相配,相輔相成。方2:龍骨、牡蠣、柴胡、珍珠母。龍骨、牡蠣、柴胡為柴胡加龍骨牡蠣湯主要組成藥物,治以和解少陽,重鎮安神,加珍珠母加強定驚安神、平肝潛陽之力。方3:半夏、陳皮、茯苓、白術。此方為二陳湯主要藥物組成,治以健脾燥濕化痰,加白術可加強益氣健脾之效,脾為生痰之源,脾健則痰消。方4:蟬蛻、菊花、全蝎、鉤藤、天麻、僵蠶、白芍、甘草,治以散邪祛外風,平肝熄內風。天麻、鉤藤為平抑肝陽之常用藥對,配伍僵蠶達祛風通絡止痙熄內風;蟬蛻、菊花散肺部風邪而祛外風。配伍芍藥、甘草柔肝斂陰止痙。通過4個新方提示治療TD以平肝熄風為本,輔以化痰、安神、開竅藥物以增強療效。

4.4 復雜網絡分析

通過復雜網絡分析得出治療TD核心藥物組成為:天麻、鉤藤、茯苓、柴胡、龍骨、牡蠣、石菖蒲、菊花、僵蠶、全蝎、蟬蛻、白芍、甘草。全方以天麻鉤藤飲、柴胡加龍骨牡蠣湯、芍藥甘草湯化裁而來。方中天麻、鉤藤為君藥,兩藥均入肝經,有熄風止痙、平抑肝陽之效。天麻,性平,平抑肝陽,熄風止痙;鉤藤,性涼,清肝熱而養肝陰,與天麻相伍,既可加強天麻平肝熄風之力,又可防止天麻過燥傷陰。僵蠶豁痰散結,全蝎搜風通絡,兩藥善祛內風;蟬蛻疏風清熱,善于祛外風,三味蟲藥合用,使內外之風皆消,風去則抽自止,為臣藥。佐以柴胡、白芍柔肝陰,養肝血,血行則風自滅;龍骨、牡蠣育陰潛陽、重鎮安神;茯苓健脾益氣,寧心安神,扶土抑木;石菖蒲豁痰開竅醒神;菊花清肝明目;使藥甘草補益中焦,調和諸藥。諸藥合用使得肝陽得以抑制、肝陰得以滋養、痰火得以清化、脾氣得以健運、神志得以安定,故而一切“風動”之證皆可消除。

綜上,含蟲類藥處方治療TD,仍遵循“肝風內動”的主要病機,在治療上以平肝熄風為主要治則,常配伍補虛藥、解表藥、化痰止咳藥、開竅藥、安神藥。