決策樹及Logistic 回歸模型在活動性肺結核預測中的應用

樊 浩 ，劉 幸 ，張 樂 ，李畏嫻 ，吳雪嬌 ，韓 祎 ，姚曉蝶

（1）大理大學藥學院，云南 大理 671000;2）云南省傳染病臨床醫學中心/昆明市第三人民醫院藥學部，云南 昆明 650041）

結核病死亡人數在傳染性疾病領域位列第一，也是全球第十三大死亡原因之一，2022 年WHO全球結核病報告中提到，全球結核病每日死亡人數已超過新型冠狀病毒感染死亡的人數[1]，預計2023 年結核病將取代新型冠狀病毒再次成為全球單一傳染源的主要死亡原因[2]。其中結核病患者病原體檢測的全球平均陽性率為57%，在貧困的農村地區，這一比例更低[3]。因此，發展中國家的結核病控制組織和患者（特別是痰呈陰性的患者）迫切需要快速、準確、簡單和廉價的活動性肺結核（active tuberculosis，ATB）檢測方法。

痰涂片檢查是診斷活動性結核病最常用的細菌學方法，同時也是檢測結核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）的金標準，但該方法靈敏度較低，且需要4～6 周才能得到結果，這不適用于快速檢測MTB[4]。與之相比，核酸檢測技術的優勢在于其表現出較高的靈敏度，特別是在提高速度的同時，還能保持結核確診的準確性。但核酸檢測的診斷方法所需的設備、設施和試劑成本較高，一定程度上限制了它們的廣泛應用[5]。

血液的異常結果可以預示患者存在血液疾病和結核分枝桿菌感染。常規血檢可廣泛用于活動性肺結核的檢測。然而，常規血液檢測結果的使用可能需要不斷的完善才能有效地幫助ATB 的診斷。既往研究表明，炎性蛋白、細胞因子、淋巴細胞等單一常規血液標志物可能有助于識別ATB[6-7]，但這些標志物作為診斷標志物時的敏感性和特異性相對較低，假陽性率較高，不適用于快速、準確的診斷。本研究旨在利用廣泛可用的生物標志物組合構建決策樹和Logistic 回歸預測模型，并評估這些模型的預測價值，為ATB 的防治提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

實驗組：以2021 年3 月至2023 年3 月期間昆明市第三人民醫院收治的活動性肺結核患者200 例，男性113 例，女性87 例，平均年齡（48.94±18.20）歲。對照組：以同期健康體檢者200 例，男性105 例，女性95 例，平均年齡（45.83±15.50）歲。

1.2 納入和排除標準

全部ATB 患者按照《肺結核診斷標準》（WS288-2017）[8]：痰MTB 培養陽性、MTB 核酸檢測陽性、胸部影像學檢查、病理學檢查等確診為活動性肺結核的患者，排除標準[9]：（1）患有心臟、肝臟、腎臟等重要臟器性疾病；（2）合并HIV 和細胞免疫缺陷；（3）合并其他細菌感染；（5）合并嚴重循環功能障礙。

1.3 數據收集

使用昆明市第三人民醫院信息管理系統進行電子查閱，收集患者的臨床資料，具體包括年齡、性別、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、觸珠蛋白（HAP）、α1 抗胰蛋白酶（AAT）、α1 酸性糖蛋白（AGP）、干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素α（IFN-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）、白介素-12p70（IL-12p70）、白介素-17（IL-17）、CD+3 淋巴細胞絕對數（CD+3）、CD+4 淋巴細胞絕對數（CD+4）、CD+8 淋巴細胞絕對 數（CD+8）、CD+4 淋巴細胞與CD+8 淋巴細胞的比值（CD+4/CD+8）、C 反應蛋白（CRP），并完成錄入、建立數據庫和統計分析等工作。

1.4 決策樹模型的建立

分別在是否根據二元Logistic 回歸結果的條件下建立決策樹模型。決策樹1 納入單因素分析中有統計學意義的因子，根據Logistics 回歸結果建立的決策樹模型命名為決策樹2，采用SPSS 27.0 軟件建立樹模型。條件設定選項中父節點最小個案數為20，子節點最小個案數為5。

1.5 統計學處理

數據處理軟件為SPSS Statistics 27.0 統計軟件。計數資料用“比值比[n（%）]”描述，計量資料以“中位數（四分位數）[M（P25，P75）]”表示，選擇秩和檢驗。以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。單因素中具有統計學意義的因子納入二元Logistic回歸，建立L ogistic 回歸模型，并使用MedCalc19.8統計軟件比較3 組ROC 曲線下面積。

2 結果

2.1 活動性肺結核影響因素的單因素分析

本實驗數據皆為偏態分布，選用秩和檢驗，分析結果顯示，各組間年齡、男女構成比情況比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。2 組間CRP、TNF-α、AGP、AAT、HAP、IgM、CD+3、CD+4、CD+8、IL-1、IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-17，差異具有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 實驗組與對照組單因素分析結果[n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Results of one-way analysis of variance between experimental and control groups [n（%）/M（P25，P75）]

2.2 活動性肺結核影響因素的Logistic 回歸分析

根據單因素分析結果，將P ＜0.05 的變量納入二元Logistic 回歸分析。結果顯示，共篩選出6 個獨立影響因素AAT、IL-4、IL-6、IL-17、IFN-γ、CD+4，見表2。

表2 活動性肺結核影響因素的二元Logistics 回歸分析Tab.2 Binary Logistic regression analysis of factors influencing ATB

2.3 活動性肺結核影響因素的決策樹分析結果

根據單因素分析結果中有統計學差異的變量建立決策樹，結果顯示決策樹1 分為3 層，見圖1。與活動性肺結核相關的危險因素依次為CRP、IL-1、IL-6、CD+4、IL-17、AGP、IFN-γ。樹狀結構的第一層為CRP，CRP ＞ 24.2 mg/L 的人群活動性肺結核患病率較高為94.3%。CRP 值在3.1 mg/L ＜ CRP ＜ 24.2 mg/L 的人群中IL-6 對活動性肺結核的影響有統計學意義（P＜ 0.01），IL-6 絕對值 ＞ 12.25 Pg/mL 的人群活動性肺結核患病率達100%。將Logistic 回歸分析結果中P＜ 0.05 的變量AAT、IL-4、IL-6、IL-17、IFN-γ、CD+4納入決策樹分析（決策樹2），結果顯示，決策樹模型2 以IL-6 作為根節點，其后是AAT、IL-4、IL-17 作為子節點，見圖2。

2.4 活動性肺結核影響因素的Logistic 回歸模型與決策樹模型比較

Logistic 回歸模型 AUC 為 0.887（95%CI：0.852～0.917），預測準確度為84.1%。模型集決策樹分析結果顯示，決策樹1 的AUC 為0.900（95%CI：0.867～0.928），預測準確度為85.2%；決策樹2 的AUC 為0.957（95%CI：0.819～0.890），預測準確度為83.8%，見圖3 和表3。結果顯示：3 組模型對活動性肺結核均有一定的預測價值。

圖3 3 組模型ROC 曲線下面積比較Fig.3 Comparison of the area under the ROC curve for the three model groups

表3 3 組模型ROC 曲線下面積Tab.3 the area under the ROC curve for the three groups of models

3 組模型的AUC 比較結果顯示，決策樹1 的AUC 優于決策樹2（95%CI：0.001 9～0.084 1，P＜0.05），但決策樹1 的AUC 與Logistic 模型AUC比較差異無統計學意義（95%CI：0.026～0.052，P=0.526），見表4。

表4 3 組模型ROC 曲線下面積比較結果Tab.4 Comparison of the results of the area under the ROC curve for the three groups of models

3 討論

雖然新型冠狀病毒的管控措施有效控制了結核病的傳播，但新冠肺炎疫情導致的ATB 基本服務的中斷、MTB 檢測的暫停、更廣泛的ATB 預測因素（例如營養不良、貧困和人均收入）等，嚴重影響著結核病的發病率和死亡率[10]。2020 年和2021 年我國新發結核病報告中病例的減少也預示著未診斷和治療的結核患者例數將有所增加，將直接導致結核病死亡病例數增加和更多的社區傳染傳播。因此，明確ATB 的主要危險因素，對其防控有著重要的價值。

本研究建立了ATB 的風險預測模型（決策樹模型和Logistic 回歸模型）并進行了對比，旨在為ATB 早期診斷提供參考。決策樹模型與Logistic回歸模型都突出了CD+4、IL-6、IL-17、IFN-γ等對ATB 的影響，而在Logistic 回歸模型中有意義的變量AAT 和IL-4，并未進入決策樹的節點。考慮受決策樹深度值設置的限制，這些變量可能在更深的節點才會顯示。此外有研究者明確指出Logistic 回歸與決策樹模型在算法上有明顯差異[11]，主要體現在Logistic 回歸擅長分析線性關系，專注于擬合整體關系，比決策樹能更好的分析數據的整體結構，但對極端值更加敏感，容易受到極端值的影響。另一方面，由于決策樹使用的是分割的方法，因此能更深入地了解數據的細節[12]，但同時失去了對全局的把握，對多變量同時檢驗的能力明顯低于Logistic。

本研究表明，在決策樹模型中CRP 是ATB的最強預測因子。CRP 是臨床研究中最常見的炎性標志物，當MTB 入侵機體時，由肝臟產生大量的反應蛋白用于激活補體、調節吞噬細胞功能等[13]，表明CRP 可作為ATB 的敏感指標，這與Rohini K 研究結果相符[14]。本研究也顯示IL-4、IL-6、IL-17 是ATB 的危險因素。在CRP 及刺激信號影響下，機體特定細胞被激活，釋放TNFα，繼而激活其他炎性因子，引發瀑布效應，通過局部應激細胞聚集，促進巨噬細胞活化，提高吞噬能力[15]，當巨噬細胞被激活后釋放TNF-α，機體IL-1、IL-6 水平升高，促進肉芽腫組織形成，并有助于控制MTB 感染[16]。CD+4 細胞在結核病免疫進程中發揮主導作用，當ATB 患者的CD+4細胞水平明顯降低時，大大降低了對結核桿菌的殺傷力，使結核分枝桿菌得以增殖，使潛伏的結核病患者進入活動階段。Logistic 回歸及決策樹模型分析中均表明CD+4 細胞為ATB 的保護因素（OR＜ 1）。這與文獻[17]報道結果一致。

ATB 影響因素的分析現如今大部分還停留在單因素分析上，然而單一指標用于預測疾病的能力有限，很難做出準確的判斷[18]。本研究基于Logistic 回歸算法和決策樹算法建立了ATB 的風險預測模型，為ATB 的早期診斷提供思路。經檢驗Logistic 回歸和決策樹1 的預測效果無統計學差異，雖然決策樹1 模型的準確度優于Logistic回歸模型，但敏感度卻低于Logistic 回歸模型。相較于決策樹模型，當存在混雜變量的情況時，Logistic 回歸可準確反應自變量對因變量的作用，對于全局的掌控性更強，比決策樹更能體現自變量與因變量的線性關系，并能通過OR 值量化兩個變量之間的效應[19]。決策樹模型與Logistic 回歸模型相比，雖然對全局的控制較差，但它不受極端值的影響，也可以分析非線性和高度相關的數據[20]。此外決策樹模型能形象的在樹狀圖中將各危險因素呈現出來，以百分比的方式呈現各危險因素的特征，將不同特征的危險因素分開，便于醫護人員識別高危人群[21]。

本研究為ATB 危險因素的研究提供新的研究方向，Logistic 回歸模型與決策樹模型在ATB 危險因素評估方面都具有重要的應用價值，可互為補充。ATB 影響因素眾多，不同危險因素間會相互干擾，考慮到對Logistic 的影響，本課題組將利用決策樹模型的分析在各種檢查中找出數據的局部結構，作為Logistic 中構建因變量的依據。從不同層面分析ATB 的危險因素及作用，同時將納入潛伏性肺結核患者臨床資料進行系統分析，從不同方向完善預測模型，為ATB 的預防與控制提供有價值的參考。