骨窗尺寸對上頜竇底提升術后結果影響的Meta 分析

馬 楠 ，牛 艷 ，翟潔梅 ，謝志剛

（1）昆明醫科大學口腔醫院，云南 昆明 650106;2）云南省口腔醫學重點實驗室，云南 昆明 650106;3）曲靖市麒麟區人民醫院口腔科，云南 曲靖 655000）

經側壁開窗入路的上頜竇底提升術（maxillary sinus floor elevation，MSFE）是增加上頜后牙區垂直骨量嚴重不足的可靠治療方法。該術式在20 世紀80 年代由Tatum[1]和Boyne[2]提出，即在上頜竇側壁制備骨窗，直視下沿竇壁剝開黏膜，在黏膜與竇底之間植入骨移植材料。其難點在于骨窗的安全準備，根據Tatum[1]提出的經典術式通常會制備一個較大尺寸的骨窗以提供清晰的術區視野[3-5]。骨窗尺寸曾設計為20 mm×5 mm[6]，但術后常伴有面部腫脹、疼痛不適，甚至創口開裂等并發癥。

隨著微創理念的發展，學者們開始將重點放在減小骨窗尺寸的設計，并認為應根據患者缺失牙齒的情況進行精準設計[7-9]。Imai[10]和Lu[11]提出骨窗的近遠中距離應取決于牙齒缺失的數量，骨窗的高度應根據植體長度及上牙槽后動脈的位置來確定。此外，傳統術式由于大范圍磨除上頜竇側壁，可能導致骨移植材料的流失、結締組織長入骨移植區，使竇內骨再生受到影響[9，12-13]。因此，為了促進竇內新骨再生并減輕術后并發癥的發生，改良小骨窗技術逐漸應用于臨床。改良后的骨窗尺寸可以減少至傳統術式的一半[12]，甚至80 mm2左右[7，13]。近年來有學者采用5 mm 直徑的鉆頭低速制備骨窗，骨窗尺寸僅為20 mm2左右[14]。

Pariente 等[9]發現經單個或多個小骨窗進行MSFE 可以獲得理想的骨高度。Ahmed 等[14]研究證實小骨窗相較于大骨窗可以得到更為顯著的垂直骨量增加。Avila 及同事[13]首次進行了骨窗尺寸對竇內骨再生影響的組織學研究，結果表明小骨窗相較于傳統尺寸的骨窗可以獲得更為顯著的新骨形成和較少的骨移植材料殘留。但是，也有學者持有相反意見，Baldini 等[15]在一項隨機對照試驗中發現，大小骨窗組在增加新骨、手術安全性和手術時間方面沒有顯著差異。Yu 等[16]通過組織形態學研究提出不同的骨窗尺寸下MSFE術后的骨再生組織學結果是相似的，沒有顯著差異。目前為止，骨窗尺寸對MSFE 術后骨再生結果的意義仍是一個有爭議的問題，國內外研究還未進行過系統討論與分析。因此，本次系統評價和Meta 分析的目的是評估不同骨窗尺寸對MSFE術后的治療結果有無差異。

1 資料與方法

1.1 焦點問題

本研究依據系統評價報告標準簡介（preferred reporting items for systematic reviews and metaanalyses，PRISMA）進行系統評價和Meta 分析[17]，并已在PROSPERO 注冊（CRD42022338665）。焦點問題:與傳統大骨窗相比，小骨窗是否會影響側窗入路式MSFE 術后的治療結果?

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、隊列研究可納入Meta 分析，非比較研究、動物研究納入系統評價；（2）采用側窗入路式MSFE 的部分或完全缺牙的健康成年患者，患者數量≥10 例，隨訪時間超過6 個月；（3）有明確骨窗尺寸分組的研究；（4）結局指標至少包括一種上頜竇內骨再生相關指標和一項生物學結果的描述。組織學研究的結果指標應包括新骨形成率（newly bone，NB%）、新骨礦化率（mineralized bone，MB%）、剩余骨移植材料率（residual graft material，RGM%）中的至少其中一項，影像學研究的結果指標應包含以錐形束計算機斷層掃描（cone-beam computed tomography，CBCT）測量骨移植物維度增加的相關指標。生物學結果應包含種植體存活率、竇膜穿孔率、軟組織塌陷率、種植體穩定性中的至少一項[13-15]。

1.2.2 排除標準 （1）病例報告、綜述、無全文的注冊臨床試驗；（2）無具體骨窗尺寸數據或主觀性描述骨窗大小的研究;（3）采用經嵴頂入路術式的研究；（4）以二維影像、螺旋CT 等非CBCT 測量骨移植物維度增加的研究。

1.3 文獻檢索及篩選

電子檢索Medline、Pubmed、Embase、Cochrane圖書館數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）和中國知識基礎設施工程（CNKI），手動檢索國家醫學圖書館（NLM）。檢索日期截止至2022 年11 月。檢索無發表語言及發表時間的限制。英文檢索詞主要包括：“Sinus floor augmentation” [MeSH] OR “Sinus augmentation therapy”OR “Sinus lift” OR “Sinus floor elevation”OR“Maxillary surgery” AND “Lateral window” OR“Bony window” OR “Bone window”。中文檢索詞主要包括：“上頜竇底提升術”、“上頜竇提升術”、“側壁開窗上頜竇底提升術”、“側窗”、“骨窗”。文獻初篩由2 名研究者獨立進行，有意見分歧時由第3 名研究者介入判定并解決。首先根據標題進行初篩，標題可能符合要求時，進一步評估摘要，對可能符合標準的文獻在閱讀全文后，根據嚴格的納入和排除標準決定是否納入。所有文獻采用文獻管理軟件（EndNote X9.2）進行篩選。

1.4 偏倚風險評估

納入研究的偏倚風險評估由2 名研究人員獨立進行，隨機對照試驗使用Cochrane 偏倚風險（risk-of-bias，ROB）工具進行評估[18]，隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（newcastle-ottawa scale，NOS）進行評估[19]。

1.5 數據資料提取

資料提取內容主要為：作者姓名、發表年份、研究設計、患者數量、上頜竇數量、骨窗尺寸（mm2）、骨移植材料和生物膜的種類、種植體植入時機、種植體愈合時間、結果測量方法。結局指標:與骨再生相關的結果、其他生物學結果和并發癥。

主要結局指標包括：種植體存活率、生物學并發癥（竇膜穿孔率、軟組織塌陷率）。

次要結局指標包括：上頜竇內骨再生（新骨形成率、新骨礦化率、剩余骨移植材料率、骨移植物的增加高度）、種植體穩定性。

1.6 統計學處理

本系統評價納入的研究中存在著很多的差異性，如測量方法的不一致、是否同期植入植體、骨窗尺寸的劃分標準不一致、影像學測量平面和參照標準不一致等，因此無法統一進行Meta 分析。然而，針對上頜竇內骨再生的組織形態學結果可以采用Meta 分析進行評價。Meta 分析采用Revman 5.3 軟件進行統計分析，納入的研究結果均為連續變量資料，計量資料采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）和95%可信區間（confidence interval，CI）表示。如果納入的文獻中未計算相應數據的平均值與標準差，則提取相應數據進行計算。森林圖用來表示所有納入研究的結果差異。采用Egger’s 和Begg’s 檢驗來評估結局指標的報告偏倚，觀察漏斗圖是否對稱來評估發表偏倚，對每個結果均進行敏感性分析。

1.7 異質性分析

采用I2評估研究的異質性。I2評分為25%、50%、75%時，異質性分別為低、中、高。如果出現中度、高度異質性，則采用隨機效應模型。反之使用固定效應模型。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。如果異質性較高，則采用敏感性分析或亞組分析來尋找異質性來源。

2 結果

2.1 檢索結果

從數據庫共檢索出735 篇文章，去除重復文獻剩余452 篇。按照納入和排除標準篩選標題和摘要后，閱讀全文共計20 篇。經全文閱讀后共納入14 篇文章。其中9 篇文章為臨床對照研究，包括6 篇RCT[10,14-16,20-21]和3 篇隊列研究[11,22-23]。文獻篩選流程，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻的特征

納入文獻臨床研究年限范圍為2016 年至2021 年。所有文獻都包括與骨再生相關的結果和一項或多項生物學并發癥。9 篇臨床對照研究中其中3 篇文獻[10,16,20]分析上頜竇內骨再生的組織形態學結果，另外6 篇文獻[11，14-15,21-23]通過測量CBCT 成像中增加的骨移植物高度變化來評估上頜竇內骨再生的結果。9 篇文章均指定了納入和排除標準，并都描述了術前剩余牙槽骨高度。4篇文章記錄了術前的剩余牙槽骨寬度[14-16,20]。3篇隊列研究沒有提供隨機化分配的相關信息，未描述施盲方法[11,22-23]。納入的臨床對照研究具體特征，見表1。

2.3 偏倚風險評估

6 篇RCT[10,14-16,20-21]根據Cochrane 偏倚風險（ROB）工具評估均為低偏倚風險。3 篇隊列研究[11,22-23]依據紐卡斯爾-渥太華量表（newcastleottawa scale，NOS）評估后2 篇為中等偏倚風險[11,23]，1 篇為高偏倚風險[22]（圖2、表2）。

表2 納入研究中隊列研究的偏倚風險評估Tab.2 Bias risk assessment of cohort studies

圖2 納入研究中隨機對照試驗的偏倚風險評估Fig.2 Risk assessment of bias in randomized controlled trials

2.4 種植體存活率

共有4 篇文章[11,14，20,22]報道了種植體存活率，僅有1 篇文獻記錄了小骨窗組的1 a 累積生存率為100%，大骨窗組為94.28%[11]。其余3 篇文獻[14,20,22]報道的均為種植體的短期存活率，結果顯示經不同骨窗尺寸的MSFE 均發生種植體的失敗，但缺乏長期種植體存活率的跟蹤報告。

2.5 骨再生結果

Avila 及同事[13]采用小于傳統尺寸的骨窗行MSFE，術后6 個月植入種植體的同期取骨塊活檢時發現骨窗尺寸越小獲得的NB%越多，RGM%越少。Pariente 等[9]發現小骨窗可以和傳統尺寸的骨窗一樣獲得理想的垂直骨量增加，并提出雙骨窗技術，植入單顆植體時，設計單個小骨窗即可，植入多個植體時，可增加第2 個小骨窗而不是盲目擴大骨窗尺寸。Zhu 等[24]在一項動物研究發現，經小骨窗行MSFE 后可以獲得明顯的竇內成骨，且同期植入的種植體也表現出良好的初期穩定性。納入系統評價的2 篇動物研究中，1 篇以比格犬進行實驗[25]，另1 篇以新西蘭兔作為實驗對象[26]。2 篇文獻均植入異種骨，覆蓋可吸收膠原膜，均為組織計量學評估。比格犬的試驗中同期植入了種植體，并在術后8 周施行安樂死。而新西蘭兔的試驗中未植入種植體，分別在術后2 周、4 周、8 周進行安樂死。在新西蘭兔的試驗中發現術后2 周組小骨窗的NB%明顯多于大骨窗，有顯著統計學意義。在比格犬的試驗中，小骨窗組表現出更高的新骨形成和新骨礦化，差異有統計學意義。

2.5.1 Meta 分析結果 Meta 分析是用于比較和綜合針對同一問題研究結果的方法，由于各項研究的差異性較大，因此僅有3 項研究[10,16,20]符合Meta 分析的納入要求。骨窗尺寸的標準是基于先前的一項試驗[13]而定，該試驗評估了側窗尺寸對上頜竇增強結果的影響：當骨窗尺寸大于90 mm2時，NB%為3.98%；當骨窗尺寸小于90 mm2時，NB%為41.12%。因此本次Meta 分析以90mm2為界限，大于90 mm2定義為大骨窗組，小于90 mm2定義為小骨窗組。Meta 分析結果顯示，新骨礦化率與骨窗尺寸呈負相關（加權MD=12.81%；95%CI=3.19，22.44；I2=0%；P＜0.01）。森林圖上可見合并結果未與無效線相交，且落于無效線右側。由于研究間存在顯著的異質性，新骨形成率、剩余骨移植材料率的Meta 分析采用隨機效應模型，結果顯示新骨形成率、剩余骨移植材料率在小骨窗和大骨窗組無明顯差異（P=0.27，P=0.38）。由于研究數量有限，在敏感分析和亞組分析中未發現明顯的異質性來源（圖3）。

圖3 森林圖Fig.3 Orest plot

2.6 生物學結果

8 篇文獻[11,14-16,20-23]比較了不同骨窗尺寸手術并發癥發生率的差異，如上頜竇黏膜穿孔、軟組織塌陷、創口感染等，結果顯示大骨窗和小骨窗有相似的竇膜穿孔率，但小骨窗組的軟組織塌陷發生率較大骨窗組更低，同時小骨窗組術后3 d的面部腫脹程度也明顯小于大骨窗組。3 項研究[15,22-23]比較了大小骨窗組在手術時間上的差異，小骨窗組的開窗時間明顯縮短，但在上頜竇黏膜剝離和骨移植材料充填時間有所增加。Ahmed[14]比較了在不同骨窗尺寸對種植體穩定性的影響，結果表明不同骨窗尺寸的種植體初級穩定性沒有顯著差異，但次級穩定性小骨窗組明顯高于大骨窗組。

3 討論

MSFE 與其他骨再生的過程一樣，移植于上頜竇的骨移植材料經過愈合和改建后逐漸發展成具有生物學和生物力學特征的成熟骨，在種植體骨結合及后續功能負載中起重要作用，因此骨移植材料周圍的成骨潛力起著非常關鍵的作用[27-29]。經充分的證據表明，上頜竇內新骨的形成是從竇底和竇側壁開始并向中心逐漸成骨[30-34]。Zaffe等[35]認為，剩余牙槽骨嚴重不足的人群其竇底的成骨潛力是有限的，盡可能地保存外側壁對骨再生至關重要。大骨窗的制備使上頜竇側壁完整性遭到大范圍的破壞，甚至造成骨開裂，骨移植材料移位或軟組織長入移植區，減緩活性骨形成的效率，也會增加骨移植材料的遺留[9,13-14,20,25]。影響竇內新骨形成的因素有很多，如剩余牙槽骨高度、骨窗覆蓋的方式、植骨方式、骨移植材料的種類等。而骨窗尺寸對MSFE 術后骨再生的影響是近年來研究的熱點之一，國內外研究還未進行過系統討論與分析。評估上頜竇內骨再生的指標通常以組織形態學測量為主，NB%、MB%、RGM%多用作評估骨再生的微觀指標。隨著CBCT 的廣泛應用，骨移植物增加的高度、體積等常用于臨床研究評估上頜竇內新骨形成的能力。

本次評價通過收集國內外側壁骨窗尺寸與上頜竇內骨再生的研究，共納入14 篇文章。其中9項為臨床對照研究，6 項為低偏倚風險，2 項為中等偏倚風險，1 項為高偏倚風險。Meta 分析結果顯示，在評估骨窗尺寸對新骨礦化率的影響時，森林圖可見合并結果未與無效線相交，且落于無效線右側（P＜ 0.01），說明小骨窗的新骨礦化率明顯優于大骨窗，新骨礦化率與骨窗尺寸呈負性相關。本Meta 分析在評估新骨形成率、剩余骨移植材料率與骨窗尺寸之間的相關性，結果表示為不同骨窗組的以上兩項指標雖無顯著差異，但都可以獲得令人滿意的骨再生效果。同時本研究發現不同骨窗組的術中及術后并發癥發生率相似，但小骨窗組的軟組織塌陷率較低。從手術創傷和患者術后不適的角度來看，減小骨窗尺寸在一定程度上雖增加了手術的難度，但減少了患者術后的不適和手術時間。

值得注意的是，納入的研究觀察期多為術后6～9 個月，經不同骨窗尺寸植入的骨移植材料早期的愈合效果是無從得知的。本系統評價納入的一篇動物研究表示，小骨窗組在術后兩周的新骨形成明顯優于大骨窗組[26]。這似乎證實，小骨窗可以促進骨移植區早期的骨再生，意味著對于行側壁開窗式MSFE 同期植入種植體，制備小骨窗可以更好的實現種植體的早期穩定，對植體的長期存活率有益。

竇內骨再生過程中新生血管的生成和成骨細胞的遷移效率是至關重要的，創傷后血凝塊不僅是類骨質的前體，而且還富含成骨因子，例如骨形態發生蛋白[36-37]。很多研究已經證實不植骨而通過不同的空間維持材料以穩定血凝塊也可以實現較好的骨再生[38-41]。骨缺損的愈合是從缺損邊緣開始并逐漸向中心進行，當缺損區較大時，中央區易出現骨不連，則鈣化被纖維結締組織替代而終止[42]。制備小骨窗相比于大骨窗，其形態更易于維持血凝塊和骨移植材料在缺損區而不流失，從而促進缺損區的骨愈合，這也解釋了小骨窗相較于大骨窗可以獲得更顯著的MB%。

本次評價僅針對骨窗尺寸對竇內骨再生的影響進行分析，其結果分析并不全面。上頜竇內骨再生受竇腔大小、竇腔頰腭壁之間的距離、移植物材料的類型和剩余牙槽骨高度、是否有移植材料等諸多因素的影響。本次評價納入的研究中未對竇腔尺寸、竇腔頰腭壁之間的距離或角度進行描述。大部分納入研究采用的是異種骨移植，如果使用其他具有成骨特性的生物材料（如自體骨）時，骨窗尺寸對上頜竇內骨再生是否還有一定的影響，這還需要進一步的研究來證實。影像學研究始終無法完全確認上頜竇內不透射線影像代表的是新形成的骨還是未被宿主骨替代的骨移植材料，相較而言，組織學研究對骨再生的評價是較為客觀的。然而，研究設計的差異性、結果測量的類型不同、骨窗尺寸的劃分標準不一致、影像學測量的參照標準不一致以及各種混雜因素嚴重限制了定量分析的可能。本次Meta 分析僅納入了3 篇組織學研究，雖然均為低偏倚風險的隨機對照研究，但本次評價的結論建議謹慎參考，后期還需納入更多且高質量的組織學隨機對照試驗進行評價后才能確立更可靠的結論。

根據本次評價的結果，制備小骨窗對上頜竇內骨再生是有利的，但小骨窗由于視野較小，需要更微創的器械進行上頜竇黏膜的剝離，很難獲得黏膜的完全抬高，同時在處理術中竇膜穿孔、出血可能會使手術變得更加復雜。雖然本次評價關于上頜竇黏膜穿孔的發生率在大小骨窗組無明顯差異，但小骨窗的制備建議由經驗豐富的術者進行操作，對于初學者，仍建議將手術安全作為重點考慮內容。

從本次系統評價和Meta 分析中可以得出：縮小骨窗尺寸對MSFE 是必要且有利的。骨窗尺寸越小，上頜竇側壁保留的天然骨越多，不僅對上頜竇內骨再生有著重要作用，也縮小了翻瓣范圍，減輕患者的術后腫脹與疼痛。筆者認為在臨床上，單顆后牙缺失的患者建議采用單個小骨窗，多顆后牙缺失可選擇雙骨窗技術而不是一昧擴大骨窗尺寸，這也有利于咬合力量的傳導。對于初學者，建議數字化輔助開窗或者借助內窺鏡等器械保證清晰視野和手術安全。當然，影響上頜竇內骨再生的因素不僅僅與骨窗尺寸有關，其他因素也應當考慮。