兒童重癥監護病區CRE 感染的危險因素及耐藥情況分析

王雙雙，李亞玲，陳麗琴，韓永慧，麻明彪，李小娟

（昆明市兒童醫院/昆明醫科大學附屬兒童醫院院感科，云南 昆明 650228）

隨著抗菌藥物的大量使用，臨床治療中出現多重耐藥菌感染逐漸增多。腸桿菌科細菌對常見抗菌藥物的耐藥性逐年上升，是院內感染的重要病原菌，耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenemresistant enterobacteriaceae，CRE）的檢出也不斷增多[1]。世界衛生組織（world health organization，WHO）在2017 年首次將耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌作為優先級列在對人類健康威脅最大、急需新型抗菌藥物的耐藥菌名單之中[2]。近年來，CRE在兒童中的檢出率逐年增加，兒童成為CRE 感染的易感人群[3]。與成人及感染碳青霉烯類敏感腸桿菌科細菌（carbapenem-sensitive enterobacteriaceae，CSE）的患兒相比，發生CRE 感染的兒童在臨床治療中能使用的有效抗生素更少，患兒預后更差[4]。兒童重癥監護病區患者住院時間長，病情多較危重，極易發生醫院感染，是CRE 感染的重點科室[5]。本研究以某三甲兒童醫院重癥監護病區CRE 感染患兒為研究對象，通過回顧性病例對照研究分析患兒CRE 感染的耐藥情況及發生感染的危險因素，為兒童治療CRE 感染和醫院制定感染防控策略提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019 年1 月至2022 年12 月入住云南省某三甲兒童醫院重癥監護病區確診為CRE 院內感染的92 例患兒作為CRE 組，按1∶1 隨機選取同期同病區確診為CSE 院內感染的92 例患兒作為CSE 組，回顧性進行病例-對照研究分析。納入標準：根據《醫院感染診斷標準（試行）》[6]確診符合醫院感染腸桿菌科細菌的患兒；排除標準：（1）同一患兒發生CRE 感染時間少于1 個月；（2）疑似污染或定植、院前或住院后48 h 內發生感染的患兒；（3）臨床資料存在缺項，使用抗生素藥物情況不清楚的患兒。

1.2 研究方法

1.2.1 細菌培養及鑒定 按照標準操作將所送檢標本在微生物室進行細菌培養、鑒定和藥敏試驗。將標本接種于血瓊脂培養基和麥康凱瓊脂培養基上，35℃培養18～24 h，采用Vitek 2 compact（法國生物梅里埃公司）全自動微生物鑒定系統進行細菌鑒定和藥物敏感性試驗。GN 和GN14 質量控制標準菌株為：ATCC25922 大腸埃希菌、ATCC700603 肺炎克雷伯菌、ATCC700323 霍氏腸桿菌進行室內質控，標準菌株為梅里埃公司贈送。根據美國臨床實驗室標準委員會標準進行藥敏結果判讀。

1.2.2 臨床資料收集 通過醫院HIS 信息系統及感染監測系統收集以下信息：（1）人口學信息：包括年齡、性別、民族；（2）住院時間：包括入住ICU 時間、總住院時間；（3）既往史：包括既往住院史、外科手術史；（4）侵入性操作：包括留置尿管、中心靜脈置管、留置胃管、機械通氣、氣管插管/切開；（5）抗生素藥物使用史：包括碳青霉烯類、β-內酰胺類抗菌藥物的復合劑、第一或二代頭孢菌素類、第三或四代頭孢菌素類、糖肽類、抗真菌藥、氨基糖苷類、大環內酯類、青霉素類、頭霉素類、甘氨酰環素類、喹諾酮類、磺胺類、多粘菌素類、惡唑烷酮類、氧頭孢烯類、四環素類；（6）其他：包括抗生素藥物使用種類、抗生素藥物使用時間、碳青霉烯類抗生素使用時間。

1.3 統計學處理

采用SPSS 26.0 軟件對數據進行統計分析，正態分布的計量資料以均數和標準差（）表示，非正態分布的以中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，計數資料以例數、構成比或百分率（%）表示；2 組間耐藥率比較采用χ2檢驗；單因素分析采用χ2檢驗和非參數秩和檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸分析。以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兒童重癥監護病區CRE 感染菌株分布

CRE 組92 例患兒共檢出4 種細菌，其中最多的為肺炎克雷伯菌81 例，占比88.04%；其次為大腸埃希菌5 例，占比5.43%；最少的為陰溝腸桿菌和產酸克雷伯菌分別3 例，占比為3.26%，見表1。

表1 兒童重癥監護病區CRE 和CSE 感染菌株分布（n=92）Tab.1 Distribution of CRE and CSE infection in children’s intensive care unit（n=92）

2.2 CRE 和CSE 檢出菌株對抗菌藥物的耐藥情況

兒童重癥監護病區患兒CRE 耐藥率最低的抗菌藥物為阿米卡星（27.17%），對左氧氟沙星、復方新諾明、亞胺培南的耐藥率分別為38.04%、54.35%、97.83%，阿莫西林/克拉維酸、頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢他啶的耐藥率均為100%。CRE組左氧氟沙星、阿莫西林/克拉維酸、頭孢他啶、亞胺培南、頭孢吡肟、頭孢曲松、阿米卡星耐藥率均高于CSE 組，均顯示差異有統計學意義（P＜0.05），兩組復方新諾明耐藥率差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表2。

2.3 兒童重癥監護病區CRE 感染的單因素分析

單因素分析結果顯示，留置胃管、中心靜脈置管、機械通氣、碳青霉烯類、抗真菌藥、糖肽類及多粘菌素類抗生素使用史、抗生素藥物使用種類≥3 種、抗生素藥物使用時間、碳青霉烯類抗生素使用時間、入住ICU 時間、總住院時間均是CRE 感染的危險因素，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），見表3。其中留置胃管、中心靜脈置管、機械通氣、有碳青霉烯類、抗真菌藥、糖肽類及多粘菌素類抗生素使用史的CRE 組感染率高于CSE 組；抗生素藥物使用種類≥3 種CRE 組感染率高于CSE 組；相較于CSE 組，抗生素藥物使用時間、碳青霉烯類抗生素使用時間、入住ICU時間、總住院時間越長，CRE 組感染率越高。

表3 兒童重癥監護病區CRE 感染的單因素分析[n（%）/M（P25，P75））]Tab.3 Univariate analysis of CRE infection in children’s intensive care unit [n（%）/M（P25，P75）]

2.4 兒童重癥監護病區CRE 感染的多因素分析

將上述單因素分析中結果差異有統計學意義的變量作為自變量，并對其賦值（留置胃管：0=無，1=有；中心靜脈置管：0=無，1=有；機械通氣：0=無，1=有；碳青霉烯類使用史：0=無，1=有；抗真菌藥使用史：0=無，1=有；糖肽類使用史：0=無，1=有；多粘菌素類抗生素使用史：0=無，1=有；抗生素藥物使用種類：0=＜ 3 種，1=≥3 種；抗生素藥物使用時間、碳青霉烯類抗生素使用時間、入住ICU 時間、總住院時間以實際值輸入），將兒童重癥監護病區CRE 感染情況（0=CSE 陽性，1=CRE 陽性）作為因變量，進行Logistic 回歸分析，結果顯示碳青霉烯類抗生素使用時間、碳青霉烯類使用史、抗生素藥物使用時間是CRE 感染的獨立危險因素（OR＞ 1，P＜ 0.05），見表4。

表4 兒童重癥監護病區CRE 感染的多因素Logistic 回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of CRE infection in children’s intensive care unit

3 討論

CRE 具有耐藥性強、傳播速度快、病死率高[7]等特點，為醫院感染控制管理和臨床工作帶來了不容忽視的挑戰。CRE 感染在世界范圍內的傳播導致嚴重公共衛生問題頻發，為了解CRE 感染的危險因素，美國、日本等多個國家都做了相關研究[8]。由于兒童自身具備的特殊性，對于多重耐藥菌感染可使用藥物種類有限，多依靠大量使用碳青霉烯類抗菌藥物，同時由于兒童自身的免疫力相對較低，CRE 感染也逐漸增加，兒童CRE 感染的治療及流行成為了抗菌藥物使用及醫院感染控制的重點和亟待解決的一大難題。

本研究結果顯示，2019 年1 月至2022 年12月兒童重癥監護病區醫院感染的CRE 細菌中，主要是肺炎克雷伯菌（88.04%），其次是大腸桿菌（5.43%），與國內醫院針對ICU 等高危科室研究結果相同[8-9]，也與針對兒童醫院CRE 感染的研究結果大致相符[10]。

藥敏結果顯示，CRE 感染的重癥患兒對多種抗菌藥物耐藥率普遍較高，尤其是第三或四代頭孢菌素類抗生素中的頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟，β-內酰胺類抗菌藥物的復合劑阿莫西林/克拉維酸的耐藥率高達100%；對亞胺培南（碳青霉烯類抗生素）的耐藥率高達97.83%，而CSE 感染的患兒普遍敏感；阿米卡星是重癥患兒CRE 感染耐藥率最低的抗菌藥物，CSE 感染的患兒普遍敏感，這與相關研究結果[11-12]大致相符。左氧氟沙星和阿米卡星耐藥率相對較低，考慮與這2 類抗菌藥物的不良反應（抑制骨生長和耳毒性）大，兒童除特殊情況外均不選擇此類抗菌藥物有關。CRE 感染組左氧氟沙星、阿莫西林/克拉維酸、頭孢他啶、亞胺培南、頭孢吡肟、頭孢曲松、阿米卡星耐藥率均高于CSE 感染組，這說明CRE 耐藥情況較為嚴重，多數抗菌藥物普遍耐藥，極大地限制了CRE 感染重癥患兒的臨床用藥選擇，提示在工作中醫生要根據藥敏結果，采用最為敏感的抗菌藥物，避免抗菌藥物的不合理使用。有臨床研究表明CRE 感染聯合治療可能有更多的獲益，尤其是對于嚴重感染患者，通過有效的抗菌藥物聯合治療CRE 感染患者是臨床治療的重要手段[13]。

本研究單因素分析結果顯示，留置胃管、中心靜脈置管、機械通氣等侵入性操作治療是兒童重癥監護病區CRE 感染的危險因素，與黃蘭清[14]、于佳等研究結果[8]相符。分析原因可能與侵入性操作在治療過程中需深入人體內部組織器官，一旦操作不當，細菌容易進入人體，從而引發CRE 感染有關。在抗菌藥物使用方面，碳青霉烯類、糖肽類、多粘菌素類、抗真菌藥等抗菌藥物使用史、抗菌藥物使用種類≥3 種、抗菌藥物使用時間以及碳青霉烯類抗生素使用時間都是引起重癥患兒CRE 感染的危險因素，這與林碧玉[15]、許渝等[16]研究結果大致相符。分析原因可能是兒童本身可用的抗菌藥物種類有限，科室過度依賴抗菌藥物的使用，尤其是使用碳青霉烯類抗生素增加，加之預防性用藥和治療性用藥的經驗性使用抗菌藥物，使得患兒耐藥率增高，從而引發CRE 感染。此外，入住ICU 時間和總住院時間越長，患兒越容易發生CRE 感染。分析原因可能與重癥監護病區內的患兒病情均較重，住院時長相對較長，即使做好日常消毒也無法保證醫院環境屬于完全無菌狀態，仍有部分患兒會處于有菌環境下，且患兒重病狀態下機體抵抗力相對低下，組織新陳代謝發生變化，極易引起菌群失調和細菌耐藥，從而增加了CRE 感染的風險[17-18]。多因素分析結果顯示，碳青霉烯類抗生素使用史及使用時間和抗菌藥物使用時間是引起重癥患兒CRE 感染的獨立危險因素，與國內外學者[19-20]研究結果相符。

綜上所述，針對兒童重癥監護病區CRE 感染的危險因素，做好胃管、中心靜脈置管和呼吸機的評估工作，盡量減少侵入性操作，操作后做好相關器械和環境的清潔消毒工作；規范管理兒童對抗菌藥物的使用，盡量減少經驗性用藥和抗菌藥物的使用時長，特別是碳青霉烯類抗生素；病情允許情況下盡可能減少患兒入住ICU 時間，縮短住院時長；醫院要加強對重癥患兒CRE 的主動篩查，制定合理有效的感染防控策略，減少重癥患兒CRE 院內感染的發生。