徐瑞榮運用黃芪桂枝五物湯加減治療多發性骨髓瘤周圍神經病變經驗*

左 婕，徐瑞榮

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250014；2.山東中醫藥大學第一附屬醫院，山東 濟南 250014）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，MM在很多國家是血液系統第2位常見惡性腫瘤[1-2]。MM多發于老年人，目前仍無法治愈。2000年以前，新診斷MM患者的中位生存期僅為2～3年，新藥的研發及造血干細胞移植技術的日益成熟顯著提高了MM患者的總生存期、總緩解率，但與此同時也帶來了許多的并發癥。該病最常見的并發癥之一就是周圍神經病變。多發性骨髓瘤周圍神經病變（multiple myeloma peripheral neuropathy，MMPN）是指因多發性骨髓瘤疾病或化療藥物的應用導致的以疼痛、麻木、肢端發涼等表現為主的周圍神經病變[3]。MMPN的發生嚴重影響患者的生活質量，導致患者喪失治療疾病的信心，且病情嚴重時需中斷化療。目前，臨床上尚無被國際認證可廣泛用于治療MMPN的特效藥物，西醫常規治療主要是通過減少化療藥物劑量、改變給藥方式、使用營養神經藥物及止痛藥等方法減輕癥狀，但療效欠佳[4]。中醫藥治療MMPN具有獨特優勢。中醫通過內服、外調綜合療法，可有效改善患者臨床癥狀和周圍神經損傷情況，降低MMPN的發病率，提高患者生活質量[5-8]。

徐瑞榮教授，博士研究生導師，山東省名中醫，從事血液病臨床診療工作三十余年，學驗俱豐。徐瑞榮教授認為該病病責之于虛、痰、瘀、毒，治療應以益氣活血、補肝益腎、化瘀通絡為主，故在臨證過程中常采用黃芪桂枝五物湯加減治療MMPN，臨床療效顯著。筆者師從徐瑞榮教授多年，深感導師臨床用藥之精妙，獲益匪淺，現將其治療MMPN的經驗總結如下。

1 病因病機

MMPN患者多以四肢麻木、重著、疼痛、酸楚、感覺異常等為主要表現。中醫古籍中并無關于MMPN的明確記載。根據臨床癥狀、體征，本病可歸為“血痹”“不仁”“麻木”“痹證”等范疇。

1.1 氣血虧虛，痰瘀痹阻“血痹”首見于《靈樞經·九針》：“邪入于陰，則為血痹。”[9]血痹的病機是外邪侵襲，氣血阻滯經絡，痹阻不通。《臨證指南醫案》謂：“痹者，閉而不通之謂也，正氣為邪所阻，臟腑經絡不能暢達，皆由氣血虧損，腠理疏豁，風寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內，致濕痰濁血流注凝澀而得之。”[10]痹證的病機是氣血虧虛，外邪得以乘虛而入，導致痰濁瘀血阻滯經脈，遂形成痹證。《類經》曰：“不仁，不知痛癢寒熱也。”[11]不仁的表現之一即為感覺異常。《黃帝內經》亦曰：“病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通，皮膚不營，故為不仁。”[12]不仁的病機關鍵在于久病營衛失調，氣血運行無力，氣虛血瘀，阻滯經絡，不能外榮肌膚。《張氏醫通》載：“蓋氣虛則麻，血虛則木。”[13]《雜病源流犀燭》言：“麻，氣虛是本，風痰是標；木，死血凝滯于內，而外挾風寒，陽氣虛敗，不能運動。”[14]兩者均指出麻木的病機為本虛標實。

古代醫家對于MMPN病因病機的論述有許多相似之處。總的來說，該病的病因主要為先天稟賦不足、感受外邪、情志失調、勞逸失當、年老體虛等。病機關鍵在于氣血虧虛，外邪或痰濕、瘀血痹阻經絡，氣血不能外達肌膚，出現四肢麻木、發涼、感覺異常等表現。

1.2 陰寒大毒，愈傷正氣 現代醫家對于MMPN的病因病機也進行了深入的研究及探討。齊績等[15]通過對114例MMPN患者進行回顧性研究，得出MMPN患者最常見的證型為痰瘀痹阻證（47.37%），其次為肝腎陰證（32.46%），脾腎陽虛證則較少見（20.17%），并指出MMPN的發病是以肝腎虧虛為病理基礎，加上化療藥物之毒攻伐機體所致。歐海濤[16]研究指出MMPN的病位在氣血經絡，與肝、脾、腎三臟密切相關，瘀血阻滯貫穿整個疾病過程。其將MMPN的證型分為4種：氣虛血瘀證、痰瘀痹阻證、腎虛血瘀證和陰虛血瘀證。徐晶鈺等[17]指出化療藥物乃是陰寒大毒之品，久用使正氣愈加虛弱，損傷脾胃。“脾為生痰之源”。脾胃運化失常，痰濁形成，閉阻經絡，氣血津液不得通達，經脈肌肉失于濡養，遂發為本病。

現代醫家對MMPN病因病機的認識進一步加深。化療藥物乃大寒大毒之品，易損傷機體陽氣，尤其是脾腎之陽，陽氣受損則陰氣無以化生，陰陽俱衰，氣血虧乏，加之藥物余毒易于沉積，痹阻四肢、經絡，使經氣閉塞，感覺減退。罹患多發性骨髓瘤，機體正氣已虛，再遇藥毒，戧伐氣血，愈損正氣，更犯虛虛之弊，使邪毒留滯，皮膚筋脈失榮以致四肢麻木疼痛。

1.3 徐瑞榮教授對于MMPN病因病機的闡釋 徐瑞榮教授指出MMPN的病因主要責之于虛、痰、瘀、毒。其認為MMPN患者年老久病，肝腎陰虛。陰虛則生內熱，竭灼陰津。血行不暢，則瘀阻脈絡，加之藥毒戕伐人體，導致氣機失調，陰液耗損，陽氣虧伐，無力推動氣血運行。痰凝血瘀，阻滯經絡，肌膚乏養，遂見肢體疼痛、麻木、感覺異常等表現。因此治療的關鍵在于“補肝腎，滋氣血，化痰瘀，通經絡”，故徐瑞榮以益氣活血、補肝益腎、化瘀通絡之法治療MMPN。

1.3.1 肝腎虧虛 多發性骨髓瘤病位在骨髓，本之于腎。女子“七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”；男子“五八，腎氣衰，發墮齒槁”[12]。患者年老體弱，腎精不足，無以化生腎中之陰陽，遂不能化生精髓，最終可致肝腎虧虛。“腎藏精”，“精血同源”，腎精虧虛，氣血生化乏源，經脈筋骨肌肉失去濡養，故可見痿軟無力。陽氣虛弱，肢體失于溫煦，故可見畏寒。

1.3.2 痰瘀痹阻 痰和瘀是病情發展后期，陰液虧耗，陽氣推動無力所產生的病理產物。機體陽氣虧虛，運行無力，導致血瘀痰凝，痰瘀互結，阻滯經絡，絡氣不通，故出現肢端麻木、感覺異常、疼痛等表現。

1.3.3 毒結經絡 化療藥物為攻伐之品，易損傷脾胃之氣。脾胃受損，導致水谷運化失常，氣血生化因此受到影響，加重氣血耗傷。同時，化療藥物之毒侵入經脈氣血，使氣血瘀滯，造成氣虛、血瘀、毒結之證。

2 方藥辨析

黃芪桂枝五物湯最早見于《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》：“血痹陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之。”[18]方由桂枝湯去甘草，倍生姜，加黃芪而成，具有補氣活血、化瘀通痹之效。該方主治血痹，臨床癥見肌膚麻木不仁，脈微澀而緊。黃芪桂枝五物湯常用于治療中風后遺癥、末梢神經炎、皮膚炎等疾病。《金匱要略論注》曰：“此由全體風濕血相搏，痹其陽氣，使之不仁。故以桂枝壯氣行陽，芍藥和陰，姜、棗以和上焦榮衛，協力驅風，則病原拔，而所入微邪亦為強弩之末矣。此即桂枝湯去草加芪也，立法之意，重在引陽，故嫌甘草之緩小。若黃芪之強有力耳。”[19]方中黃芪為君藥，大補肺脾之氣；桂枝解表散寒，溫經通脈；兩者相配伍，益氣溫陽，和血通痹；黃芪得桂枝，固表而不留邪；桂枝得黃芪，散邪而不傷正。白芍和營養血通痹，與桂枝配伍，調營衛，和表里。生姜、大棗調理脾胃，提高藥效。

現代藥理學研究證實，黃芪的主要活性成分是黃芪皂苷、黃芪多糖和黃芪異黃酮，其中黃芪皂苷[20]具有保護神經、保護心血管、調節免疫的作用。研究[21]表明，桂枝中含有桂皮醛、桂皮酸等化學成分，具有神經保護、抗菌、解熱、抗炎、抗過敏、抗腫瘤、鎮靜等藥理活性。白芍[22]的主要成分為芍藥苷，具有保護神經、抗炎、降血糖、免疫調節的作用。研究證明，黃芪桂枝五物湯可顯著降低自由基水平，修復受損的神經組織，促使神經組織的供血恢復，提升神經組織的傳導速度，可起到保護神經細胞及血管的作用。許煒茹等[23]研究發現黃芪桂枝五物湯加減能明顯降低患者周圍神經毒性的分級及NRS評分，治療奧沙利鉑所致的周圍神經病變。肖凡等[24]通過實驗研究指出黃芪桂枝五物湯可改善坐骨神經功能、減輕坐骨神經組織損傷，其機制可能與抑制坐骨神經的內質網應激反應水平有關。綜上所述，黃芪桂枝五物湯可抗氧化，修復受損的神經組織，提高神經細胞的營養供應，從而對周圍神經損傷起到明顯的治療作用。

3 辨治經驗

《金匱要略》中對于血痹病機的闡述是“陰陽俱微”，強調患者陽氣不足同時伴有陰液外泄的情況，故徐瑞榮教授在臨床中應用黃芪桂枝五物湯時常重用桂枝、白芍兩味藥。桂枝性溫，味辛、甘，辛甘化陽，可溫陽行氣，散寒除痹；白芍味酸、苦，與桂枝配伍酸甘化陰，收斂陰液，濡養經脈。同時徐瑞榮在辨病的基礎上針對不同的證候加減用藥，偏于腎陽不足者施以溫補腎陽，多選用熟附子、巴戟天、杜仲等藥物；下肢浮腫者加用肉蓯蓉、鎖陽、補骨脂等溫腎水；虛煩不眠，舌紅少苔，脈細數者，偏于腎陰虧虛者施以益腎活血飲，加天門冬、首烏藤、太子參、生地黃等安心助眠；毒蘊血瘀者加用活血通絡之品，如全蝎、蜈蚣等蟲類中藥或加祛風除濕、散寒解毒之藤類藥物如青風藤、絡石藤等；脾腎不足者加用人參、黃芪、熟附子等；調理后天之本脾胃，常伍白術、山藥、木香、砂仁、蒼術、谷芽、麥芽等，以求“留一分胃氣”。

徐瑞榮教授強調，老年體虛患者應避免一味的破血攻伐，以免進一步損傷正氣，犯虛虛之弊，如因病情需要使用，也應中病即止。此外，徐瑞榮認為可采用中醫外治法輔助治療，如針灸、中藥熏洗、穴位貼敷等方法可有效改善患者臨床癥狀。

4 病案舉隅

4.1 病案1 患者，女，56歲，2020年4月29日初診。主訴：雙下肢麻木不適1個月。患者2年前行健康查體時發現尿蛋白升高，遂于外院完善骨髓穿刺等相關檢查確診多發性骨髓瘤（IgGλ型），給予PD方案化療，來診前1個月患者出現雙下肢麻木不適。刻下癥見：雙下肢麻木發涼，疼痛，乏力，納眠可，二便調。肌電圖示：雙下肢周圍神經損害。西醫診斷：多發性骨髓瘤周圍神經病變。中醫診斷：血痹（氣血兩虛，瘀滯經絡）。治法：益氣活血，化瘀通絡。方選黃芪桂枝五物湯加減，處方：黃芪30 g，桂枝15 g，白芍30g，生姜9g，大棗9g，地龍9 g，甘草9 g。7劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。外用活血止痛熏洗劑足浴熏洗，1次/d。

2診：2020年5月6日，訴雙下肢疼痛及麻木發涼情況減輕，乏力，納眠可，二便調。效不更方，續服7劑，煎服法同前。熏洗劑同前。囑勿進食辛辣刺激食物，注意休息。

3診：2020年5月13日，訴10 d前因咳嗽應用抗生素后疼痛加重，余未見明顯不適，體力較前改善，納眠可，二便調。予原方加白芷15 g，延胡索15 g，烏藥9 g。7劑，煎服法同前。熏洗劑同前。

4診：2020年5月20日，訴下肢乏力，余癥狀較前明顯改善，納眠可，二便調。予3診方加佛手15 g。7劑，煎服法同前。熏洗劑同前。

3個月后回訪，患者癥狀明顯改善。囑患者注意休息，密切監測病情，不適隨診。

按語：多發性骨髓瘤周圍神經病變屬于中醫學“血痹”的范疇，血行瘀滯、阻滯經絡是其病機特點。徐瑞榮教授認為，患者年過半百且病程日久，腎中精氣衰減，氣血虧虛，推動無力，最終導致血行瘀滯，脈絡不通，遂出現下肢麻木發涼等一系列證候。患者屬本虛標實之證，治以益氣活血，化瘀通絡，方選黃芪桂枝五物湯加減。患者病程較長，氣虛較甚，故方中重用黃芪大補肺脾之氣；桂枝、生姜溫陽散寒，通脈行血；白芍補血和營，能除“血痹”；地龍味咸能入血分，性善走竄，可搜風通絡，起到消除瘀滯的作用；大棗、甘草相配伍，可顧中培元，同時調和諸藥。2診時患者癥狀減輕，并無特殊病情變化，遂囑效不更方。3診時患者因使用抗生素疼痛加重。抗生素乃寒涼之品，易傷陽氣。患者素陽氣虧虛，抗生素的使用加重其陽虛之證，遂疼痛加重，故加用白芷、延胡索、烏藥溫補陽氣，散寒止痛。4診時患者癥狀明顯改善，加用佛手理氣，使補氣而不壅滯，活血而不傷正。諸藥合用，共奏益氣活血、化瘀通絡之功。外用活血止痛熏洗劑乃院內自制外用藥劑。方中大量應用桑枝、紅花、白芷、川椒等藥，以增強活血通絡之力。

4.2 病案2 患者，男，62歲，2020年5月4日初診。主訴：雙下肢感覺減退2周余。患者4個月余前因胸骨疼痛就診于外院，完善相關檢查診為多發性骨髓瘤，予VTD方案化療3周期后，患者出現雙下肢感覺減退，予甲鈷胺（口服，0.5 mg/次，3次/d），癥狀未見明顯改善。刻下癥見：雙膝關節以下感覺減退，納差，眠差，小便可，大便溏，日行數次，大便前伴陣發性腹痛。查體：雙下肢肌力正常，四肢膝關節以下淺感覺減退，左側深感覺尚可，右側深感覺減退，雙側巴氏征（-）。肌電圖示：雙下肢周圍神經損害。西醫診斷：多發性骨髓瘤周圍神經病變。中醫診斷：不仁（肝腎虧虛，瘀滯經絡）。治法：補肝益腎，化瘀通絡。方擬黃芪桂枝五物湯加減，處方：黃芪30 g，桂枝15 g，白芍18 g，補骨脂15 g，肉豆蔻9 g，五味子6 g，麩炒白術9 g，炒山藥9 g，神曲9 g，生姜9 g，大棗9 g。7劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。外用活血止痛熏洗劑足浴熏洗，1次/d。

2診：2020年5月11日，訴下肢感覺較前有所改善，納食較前好轉，仍眠差，大便略溏，1次/d，小便可。予上方加芡實15 g，遠志15 g。7劑，煎服法同前。熏洗劑同前。

3診：2020年5月18日，訴下肢感覺減退好轉，查體雙下肢淺感覺較前改善，可感受輕微的疼痛，右側深感覺較前有所改善，納眠可，二便調。效不更方，續服7劑，煎服法同前。熏洗劑同前。

此后患者于門診規律復診，基于前方隨癥加減治療，治療3個月后，患者雙下肢感覺無明顯異常。囑患者定期復查，不適隨診。

按語：本案患者年老久病，“年過四十而陰氣自半”，陰虛內熱，竭灼陰津，導致血行瘀滯，經絡不通。患者行3周期化療，藥物余毒沉積四末，閉塞經氣，最終導致下肢感覺減退。大病遷延，損及脾腎，命門火衰，遂可見腹痛作瀉，方選黃芪桂枝五物湯加減。方中重用黃芪補肺脾之氣，“氣為血之帥”，氣行則血行；桂枝溫陽散寒，通脈行血；白芍補血和營，斂陰通脈；補骨脂、肉豆蔻、五味子補肝益腎，收澀固脫；白術、山藥、神曲健脾益氣，固腸止瀉；佐以生姜、大棗溫中補虛，調和諸藥。2診時患者癥狀明顯減輕，但仍有眠差便溏的情況，遂予芡實收澀止瀉，遠志安神助眠。3診時患者可見明顯好轉，無特殊病情變化，遂囑效不更方。