信迪利單抗聯(lián)合多西他賽和鉑類治療Ⅳ期肺鱗癌的療效和安全性

林菜梅 李勇 陳虹珠 何淼金 王顏清

肺癌的發(fā)病率和死亡率較高，已成為我國(guó)乃至全球癌癥死亡的首要疾病。據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，肺癌發(fā)病率達(dá)到57.26/10 萬(wàn)，死亡率高達(dá)45.87/10萬(wàn)[1]。臨床將肺癌劃分為小細(xì)胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（Non-smallcell carcinoma，NSCLC）兩類，而腺癌、鱗癌均屬于NSCLC，患病比例已達(dá)80%～85%，NSCLC 中70%患者在就診時(shí)病情已經(jīng)發(fā)展到晚期，并伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，直接威脅患者的生命安全[2]。針對(duì)晚期NSCLC 驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者臨床建議采取靶向治療，而無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變患者，目前，國(guó)內(nèi)仍舊將鉑類基礎(chǔ)的雙藥化療方案作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但不同患者治療效果不同[3]。一線治療無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-freesurvival，PFS）約為6～9 個(gè)月，總生存期約1～2 年[4]，因此，研究高效、穩(wěn)定、耐受好的Ⅳ期肺鱗癌治療方案一直以來(lái)都是臨床關(guān)注重點(diǎn)。本研究選擇我院收治的Ⅳ期肺鱗癌患者40 例為研究對(duì)象，對(duì)信迪利單抗聯(lián)合多西他賽和鉑類（DP 方案）治療Ⅳ期肺鱗癌的療效及不良反應(yīng)等進(jìn)行分析，總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2020 年5 月～2022 年12月收治的40 例Ⅳ期肺鱗癌患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組，各20 例，對(duì)照組中男11 例，女9 例，年齡18～69 歲，平均（43.5±3.2）歲；實(shí)驗(yàn)組中男10例，女10例，年齡18～70歲，平均（44.0±3.1）歲；兩組患者的性別和年齡對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)檢查結(jié)果均為Ⅳ期肺鱗癌，分期與國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)、美國(guó)癌癥分類聯(lián)合委員會(huì)第8 版肺癌TNM 分期相符；②ECOG 評(píng)分范圍為0～1 分；③預(yù)期生存時(shí)間＞3 個(gè)月；④參考ImRECIST 1.1 版實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)體瘤的腫瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Immune-modified response evaluation criteria in solid tumors，ImRECIST），存在1 處以上可測(cè)量病灶；⑤血常規(guī)指標(biāo)：白細(xì)胞（White blood cell，WBC）＞3.5×109/L、血小板（Platelet，PLT）＞100×109/L、血紅蛋白（Hemoglobin，HGB）＞90g/L；生化指標(biāo)：天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）≤2.5 倍，血肌酐≤1.5 倍，肌酐清除率超過(guò)每分鐘60mL；甲狀腺功能正常，心肌酶譜正常；⑥對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①2 年內(nèi)活動(dòng)性自身性免疫疾病史；②急性、慢性感染，不符合化療、免疫治療；③妊娠、哺乳期女性；④肝硬化、急性肝炎、失代償性肝病、慢性活動(dòng)性肝炎、活動(dòng)性肺結(jié)核等嚴(yán)重全身性疾病；⑤其他惡性腫瘤；⑥精神疾病、依從性較差者。

1.2 方法實(shí)驗(yàn)組采用信迪利單抗聯(lián)合DP 方案化療，信迪利單抗200mg d1[生產(chǎn)企業(yè)：信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：S20180016]，多西他賽75mg/m2d2，順鉑75mg/m2或卡鉑AUC 5 d2，q3w，共4～6 個(gè)周期，4～6 周期后未進(jìn)展的患者給予信迪利單抗200mg d1 維持治療。

對(duì)照組采用單純DP 方案化療，多西他賽75mg/m2d1，順鉑75mg/m2或卡鉑AUC 5 d1，q3w，共4～6 個(gè)周期，4～6 周期后未進(jìn)展的患者給予0.9%生理鹽水維持治療。

所有患者治療2 個(gè)周期后觀察治療效果及不良反應(yīng)，如果患者在治療期間存在病情進(jìn)展，對(duì)藥物不耐受則需接受新的抗腫瘤治療方案，信迪利單抗最長(zhǎng)治療時(shí)間保持在2 年內(nèi)。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）指患者所有的靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)短軸縮小至＜10mm；部分緩解（PR）指患者所有靶病灶的長(zhǎng)徑總和低于基線≥30%；穩(wěn)定（SD）定指靶病灶減少介于PR 和PD 水平之間；進(jìn)展（PD）指以整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，長(zhǎng)徑和相對(duì)增加超過(guò)20%，或有新病灶出現(xiàn)；總緩解率（ORR）=（CR+PR）/患者數(shù)×100%[5]。

觀察指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)，包括肝損害、腎損害、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)損害、腹瀉、心肌損害；參考5.0 版化療藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（National cancer institute common terminology criteriafor adverse events，NCI CTCAE）對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比實(shí)驗(yàn)組總緩解率為55.00%，對(duì)照組為20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.227，P=0.022）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[n（%）]

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[n（%）]

3 討論

肺鱗癌相較于肺腺癌治療選擇方案更少，患者復(fù)發(fā)率高，預(yù)后效果差，研究表明，肺鱗癌發(fā)病原因和吸煙、患者生活環(huán)境均有密切關(guān)系[6]。由于肺鱗癌病情具有一定隱匿性，病情進(jìn)展比較緩慢，許多患者在發(fā)病后沒(méi)有明顯的臨床癥狀和體征表現(xiàn)，病情早期缺乏特異性診斷方式，容易出現(xiàn)漏診、誤診，因此，肺鱗癌患者病情確診時(shí)多已發(fā)展到中晚期。肺鱗癌中晚期階段，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，手術(shù)治療無(wú)法根治，難以達(dá)到理想的治療效果。隨著病情進(jìn)展，患者腫瘤增大，周圍正常組織、血管受病灶壓迫，會(huì)對(duì)呼吸系統(tǒng)造成影響[7]。針對(duì)肺鱗癌臨床主要采取化療延長(zhǎng)患者生存時(shí)間和生存質(zhì)量。但和肺腺癌及其他類型肺癌相比，肺鱗癌基因突變率低，因靶向治療藥物有限，因此，臨床主要通過(guò)注射多西他賽、鉑類等藥物控制腫瘤增殖。

在腫瘤細(xì)胞有絲分裂M 期多西他賽可以對(duì)微管氣道起聚合作用，使微管維持穩(wěn)定、有效控制微管解聚，對(duì)細(xì)胞的分裂起到抑制作用，從而發(fā)揮抗癌效果。作為治療惡性腫瘤的一線化療藥物，鉑類藥物抗腫瘤譜比較廣，能有效將厭氧細(xì)胞殺滅，且在聯(lián)合用藥放療、化療過(guò)程中，鉑類藥物可以有效提升患者放療、化療敏感性，避免出現(xiàn)交叉耐藥[8]。且鉑類藥物本身也具有比較突出的抗腫瘤效果，藥物中的鉑原子和腫瘤細(xì)胞DNA 起到交聯(lián)作用，可抑制DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)DNA 鏈斷裂，控制細(xì)胞有絲分裂。近年來(lái)，腫瘤免疫檢查點(diǎn)越來(lái)越熱門(mén)，在長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)中獲得顯著成果。腫瘤免疫檢查點(diǎn)和靶向腫瘤驅(qū)動(dòng)基因單克隆抗體、細(xì)胞毒藥物、小分子酪氨酸激酶抑制劑等藥物治療的臨床效果不同，該治療方式并不直接對(duì)腫瘤細(xì)胞起作用，而是在治療過(guò)程中，腫瘤免疫檢查點(diǎn)通過(guò)將T 細(xì)胞增殖阻斷，抑制活化，解除腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制，促進(jìn)T 細(xì)胞活性恢復(fù)，從而有效識(shí)別、殺傷腫瘤細(xì)胞[9]。信迪利單抗作為重組人源免疫球蛋白G4 單克隆抗體，可與細(xì)胞程序性死亡受體-1 和細(xì)胞程序性死亡受體-2 相結(jié)合，從而抑制細(xì)胞程序性死亡受體-1 之間結(jié)合，將機(jī)體免疫抑制效應(yīng)解除后，對(duì)內(nèi)源性抗腫瘤T細(xì)胞起到直接作用，快速啟動(dòng)內(nèi)源性抗腫瘤T細(xì)胞功能并將腫瘤細(xì)胞殺傷，提高腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)。另外，信迪利單抗中細(xì)胞程序性死亡受體-1還能對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生啟動(dòng)作用，通過(guò)對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊，減少機(jī)體癌細(xì)胞數(shù)量，有效提升患者機(jī)體免疫功能。且信迪利單抗可以長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定，親和力和靶點(diǎn)占位率較高，抗肺鱗狀細(xì)胞免疫功能更強(qiáng)，可有效降低患者肝損害、腎損害、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、貧血、腹瀉、神經(jīng)系統(tǒng)損害、心肌損害等不良反應(yīng)[10]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但實(shí)驗(yàn)組的總緩解率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），可見(jiàn)在Ⅳ期肺鱗癌患者治療中相較于單純DP 方案化療，信迪利單抗聯(lián)合DP 方案化療治療效果更顯著。但本研究受時(shí)間的限制，實(shí)驗(yàn)所抽取的樣本量較少，研究結(jié)果準(zhǔn)確性尚有待進(jìn)一步證實(shí)，后續(xù)研究將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)研究時(shí)間，以保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，為Ⅳ期肺鱗癌患者治療提供依據(jù)。

總之，較單純DP 方案化療，信迪利單抗聯(lián)合DP 方案化療治療Ⅳ期肺鱗癌不僅療效較好，且并未增加不良反應(yīng)，有利于患者預(yù)后，可以作為Ⅳ期肺鱗癌患者臨床治療新選擇。