銅缺乏性脊髓病1例報告及文獻復(fù)習

賈沛哲， 臧立會， 王敬華， 李鵬飛， 熊 莉， 許向華

銅缺乏性脊髓病（copper deficiency myelopathy，CDM）是由于銅缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，可引起脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)病變，出現(xiàn)感覺性共濟失調(diào)、痙攣性癱瘓及周圍神經(jīng)損害等癥狀，同時伴有貧血和（或）中性粒細胞減少血液系統(tǒng)異常［1］。CDM臨床上非常罕見，少有報道，易漏診、誤診。筆者現(xiàn)報告1 例CDM 患者的臨床資料和診治過程，并結(jié)合相關(guān)文獻進行復(fù)習，以期為臨床工作者提供參考。

1 病例資料

患者，女，54 歲，因“行走不穩(wěn)10 個月”入院。患者于2022 年3 月開始無明顯誘因出現(xiàn)行走不穩(wěn)，雙下肢僵硬和抬步費力，踩地不實感，如踩棉花樣，緩慢加重，伴四肢末梢麻木感，無頭痛、惡心、嘔吐，無發(fā)熱、腹痛、腹瀉，無視物成雙，無耳鳴及聽力下降，無言語不利、口角歪斜，無飲水嗆咳、吞咽困難，無肢體抽搐及意識障礙。于2022 年5 月28 日發(fā)現(xiàn)貧血在我院消化科住院診治，予以輸血治療6 d 后出院，血常規(guī)檢查（見表1）。2023 年1 月12 日患者因行走不穩(wěn)癥狀加重，需他人攙扶下完成行走，再次來我院就診，由門診收入我科。既往2015年5月因胃癌在我院普外科行胃全切除術(shù)，近1年飲食差。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏74 次/min，呼吸20 次/min，血壓111/75 mmHg，體重42 kg，身高 152 cm，BMI 18.2 kg/m，基本體格示營養(yǎng)差，貧血弱，頭發(fā)蒼白（見圖1），中上腹可見一長約12 cm 陳舊性手術(shù)瘢痕，心肺查體未見明顯異常，神志清楚，言語流利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，光反射靈敏，眼球各方向運動尚可，無復(fù)視，無眼震，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，示齒口角無歪斜，雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅴ-級，肌張力正常，雙側(cè)輪替試驗、指鼻試驗及跟膝脛試驗欠穩(wěn)準。雙側(cè)肘膝關(guān)節(jié)以下淺感覺減退，雙下肢深感覺減退，雙側(cè)膝、跟腱反射減弱，雙側(cè)病理征陽性，腦膜刺激征陰性，Romberg征陽性。實驗室檢查：血常規(guī)，紅細胞數(shù)低、體積變大，余見表1。血清銅534.5 μg/L （參考值800～1 550 μg/L），銅藍蛋白 12.7 mg/dl（參考值16～45 mg/dl），24 h尿銅 12.25 μg/24 h（參考值15～60 μg/24 h），血清鋅12.31 mg/L（參考值4.8～9.3 mg/L），維生素B12 925.0 pg/ml（參考值200～1 100 pg/ml），同型半胱氨酸 62.1 μmol/L（參考值0～20 μmol/L），葉酸7.19 ng/ml（參考值5.21～20 ng/ml）。血清鐵三項，總鐵結(jié)合力33.1 μmol/L（參考值45～75 μmol/L）、總蛋白48.6 g/L（參考值60～85 g/L）、轉(zhuǎn)鐵蛋白0.84 g/L（參考值2～3.6 g/L），不飽和鐵結(jié)合力16.0 μmol/L（參考值31～51 μmol/L）。肝功能，總膽紅素30.0 μmol/L（參考值1.7～25 μmol/L）、直接膽紅素7.7 μmol/L（參考值0.001～7 μmol/L）、間接膽紅素22.3 μmol/L（參考值0.001～7 μmol/L）、白蛋白32.8 g/L（參考值40～55 g/L）。尿常規(guī)、糞便常規(guī)正常，腎功能、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、心肌酶、紅細胞沉降率、電解質(zhì)、凝血功能、甲功五項和腫瘤標志物未見異常。乙肝五項及丙肝抗體、人免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體均陰性。腰椎穿刺壓力正常，腦脊液（CSF）常規(guī)、生化、細胞及微生物檢查未見異常。心電圖、胸部CT、腹部超聲、心臟超聲和頸部血管超聲未見明顯異常。肌電圖示：右正中、尺神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度波幅減低，右第一骨間肌可見自發(fā)電位，運動單位電位時限增寬電壓升高，右外展拇短肌運動單位電位時限增寬，左脛神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度波幅減低。頭部和腰椎MRI未見明顯異常。頸椎MRI示：頸2-4椎體水平脊髓后索可見條狀長T2信號影，軸狀位呈斑點狀異常信號改變（見圖2）。

圖1 患者基本體格檢查

圖2 頸椎MRI檢查（2023年1月12日）

表1 血常規(guī)治療前后實驗室檢查

臨床診斷：銅缺乏性脊髓病。入院后給予葡萄糖酸銅2 mg，口服每日1 次，囑一個月后改為4 mg，口服每日1次；甲鈷胺片0.5 mg，口服每日3次；輸血等對癥治療。治療8 d后癥狀稍好轉(zhuǎn)出院，復(fù)查血常規(guī)見表1，囑繼續(xù)口服“葡萄糖酸銅、甲鈷胺片”藥物治療，定期復(fù)查血常規(guī)、銅鋅指標和頸椎MRI 等。3個月后癥狀緩解，復(fù)查血常規(guī)正常范圍（見表1），血清銅924.2 μg/L，銅藍蛋白25.8 mg/dl，血清鋅5.1 mg/L，維生素B12 815.0 pg/mL，頸椎MRI 示：頸2-4椎體水平脊髓后索信號影消失（見圖3）。囑葡萄糖酸銅4 mg，長期口服每日1 次；甲鈷胺片0.5 mg，口服每日1次；定期復(fù)診。

圖3 頸椎MRI檢查（2023年4月8日）

2 討 論

CDM 是因體內(nèi)銅缺乏導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘結(jié)構(gòu)完整性改變的疾病，主要累及脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)，常表現(xiàn)為四肢無力及淺感覺異常，感覺性共濟失調(diào)，深感覺障礙，肌張力增高，腱反射減弱或亢進，病理征常為陽性等。少數(shù)可累及腦組織和視神經(jīng)損害，出現(xiàn)認知功能障礙及視力下降等表現(xiàn)［2］。

銅是人體必需的微量元素之一，機體主要從食物和飲水中獲取，攝入后從胃腸道吸收入血，經(jīng)門靜脈循環(huán)進入肝組織儲存和利用，在肝細胞形成銅藍蛋白后，轉(zhuǎn)運至全身各系統(tǒng)，提供銅離子作為輔助因子或結(jié)構(gòu)組成部分，在組織中與多種酶或蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)機體的生理活動。過量的銅在肝臟內(nèi)降解，由膽汁排出至腸道，大部分隨糞便排出體外，小部分再重吸收。銅的吸收、轉(zhuǎn)運、儲存、利用和排泄過程共同決定了銅代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)過程，任何一環(huán)節(jié)障礙導(dǎo)致銅含量的過多或過少均會造成機體損害［3］。例如肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，又稱Wilson's disease，WD）因銅排泄受阻，過量銅聚集全身多個組織器官，從而出現(xiàn)肝病、神經(jīng)和精神癥狀、角膜K-F環(huán)、腎損害、骨關(guān)節(jié)病等受損的表現(xiàn)［4］。

銅在人體內(nèi)主要存在于氧化酶中，涉及機體氧的電子傳遞和氧化還原反應(yīng)，已證實銅參與30 多種重要酶的組成和活化，如細胞色素C 氧化酶、銅-鋅超氧化物岐化酶、多巴胺-β-羥化酶、單胺氧化酶、賴氨酰氧化酶、銅氧化酶（銅藍蛋白）和酪氨酸酶（參與黑色素合成）等［5］。這些含銅酶對機體代謝、生長發(fā)育和免疫防御等方面發(fā)揮重要作用，尤其在維持正常造血和神經(jīng)系統(tǒng)等功能中起到關(guān)鍵作用［6］。

CDM 以貧血和（或）中性粒細胞減少及神經(jīng)系統(tǒng)損害最為常見，類似于脊髓亞急性聯(lián)合變性（subacute combined degeneration of spinal cord，SCD），貧血多為巨幼細胞或正常性，少數(shù)為小細胞性，可伴有中性粒細胞減少，少數(shù)有淋巴細胞和血小板減少［7］。神經(jīng)系統(tǒng)損害為髓鞘合成障礙及髓鞘病變，病理組織學(xué)改變主要為脊髓后索及側(cè)索白質(zhì)的變性，頸段及胸段的病變最為常見，嚴重時累及大腦白質(zhì)和視神經(jīng)；周圍神經(jīng)病變?yōu)樗枨拭撌Ш洼S突損害［8］。

首先，銅缺乏引起細胞色素C 氧化酶活性減低，ATP 生成減少，神經(jīng)髓鞘磷脂和血小板合成受阻，出現(xiàn)神經(jīng)髓鞘形成障礙和血小板減少［6，9］。并且，銅缺乏能導(dǎo)致甲硫氨酸合成酶等酶類功能異常，造成甲硫氨酸循環(huán)合成受阻，四氫葉酸再生障礙，葉酸利用率減少，出現(xiàn)葉酸缺乏和同型半胱氨酸濃度增加，相應(yīng)的脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）和神經(jīng)髓鞘形成障礙，導(dǎo)致貧血和神經(jīng)纖維髓鞘脫失、軸突變性［10］。此外，銅離子能直接與DNA 結(jié)合，在DNA兩條鏈中形成架橋，形成金屬絡(luò)合物，在維持核酸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性起關(guān)鍵作用，缺乏能引起貧血。

銅對維持人體正常免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)揮重要作用，銅缺乏造成免疫器官損傷，中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞數(shù)量生成減少，同時免疫細胞出現(xiàn)變性和壞死現(xiàn)象，例如銅缺乏時中性粒細胞的銅-鋅超氧化物歧化酶活性降低，導(dǎo)致中性粒細胞過氧化物產(chǎn)生，中性粒細胞功能損害。這些病變是可逆的，隨著補銅后免疫細胞的數(shù)量和功能恢復(fù)正常［11］。

CDM 因血清銅、銅藍蛋白水平低下引起，但是不能作為診斷唯一標準，神經(jīng)影像學(xué)和電生理檢查對本病的定位診斷和療效評估有重要作用。典型的CDM 在MRI 矢狀位上常表現(xiàn)為脊髓后索和側(cè)索條狀長T2信號，通常不強化，頸髓及胸髓最常受累，在橫軸位上頸胸髓為斑點狀異常信號改變，部分患者脊髓MRI 可無異常征象；而SCD 在MRI 上以頸髓及上段胸髓最常受累，矢狀位上常表現(xiàn)為脊髓后索和側(cè)索長條狀或斑點狀長T1、長T2信號，在橫軸位上頸髓為典型的“倒V 字征”“反兔耳征”，胸髓為“啞鈴”或“雙筒望遠鏡”形［12］。CDM 經(jīng)治療后MRI 上病灶可縮小或無變化，與臨床癥狀和體征的變化相關(guān)。神經(jīng)電生理檢查可有軸性多發(fā)性感覺運動神經(jīng)病表現(xiàn)，以感覺神經(jīng)受累常見；體感誘發(fā)電位有中樞性或周圍性感覺通路傳導(dǎo)障礙［13］。

現(xiàn)CDM 診斷標準［14］：（1）亞急性或慢性起病；（2）有引起低銅、鋅過量等易患因素；（3）貧血和（或）中性粒細胞減少，少數(shù)全血細胞減少；（4）臨床表現(xiàn)有痙攣性癱瘓、感覺性共濟失調(diào)及周圍神經(jīng)損害等表現(xiàn)；（5）血清銅、銅藍蛋白以及24 h尿銅水平低下，血清鋅水平可正常或增高，可有尿鋅水平增高；（6）脊髓MRI檢查可有頸、胸段后索出現(xiàn)長T2異常信號。本例患者慢性病程，既往有胃全切除術(shù)史，長期飲食差，實驗室檢查示全血細胞減少，血清銅、銅藍蛋白和24 h 尿銅減低及血清鋅增高，結(jié)合患者具有CDM 的典型癥狀、體征、電生理檢查及影像學(xué)特征，CDM 診斷明確。而對于WD 實驗室檢查同樣出現(xiàn)血清銅、銅藍蛋白減低，但是24 h尿銅是明顯增加［4］。

目前，對于CDM 患者的治療，最方便、有效的是口服銅制劑，包括葡萄糖酸銅、枸櫞酸銅、硫酸銅和醋酸銅等，如病情較重者可在口服銅制劑之前給予靜脈補銅，以迅速補充體內(nèi)銅儲備及防止臨床癥狀加重。相關(guān)文獻報道［15，16］維生素B12 缺乏導(dǎo)致的SCD 與CDM 的臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn)極其相似，同時二者疾病可以并存，補銅時應(yīng)注意補充維生素B12。多數(shù)患者經(jīng)補銅治療后，血象和銅指標參數(shù)基本恢復(fù)正常，但神經(jīng)癥狀改善較緩慢，甚至無明顯變化［17］。所以，在臨床診治中加強隨訪，尤其注意血液學(xué)參數(shù)和脊髓MRI 的動態(tài)復(fù)查，隨時調(diào)整治療方案將有助于提高診治經(jīng)驗。

綜上所述，CDM 起病隱匿，發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，易與SCD相混淆，在臨床工作中提高對該病的認識，及早完善相關(guān)檢查明確病因，并給予針對性治療，能避免神經(jīng)系統(tǒng)損害，改善預(yù)后。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由中國人民解放軍陸軍第八十二集團軍醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會審批（編號：20230028），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：賈沛哲負責設(shè)計論文框架、起草論文；臧立會負責實驗操作、研究過程的實施；王敬華負責數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計學(xué)分析、繪制圖表；李鵬飛負責論文修改；賈沛哲負責擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。