帕立骨化醇對維持性血液透析伴繼發性甲狀旁腺功能亢進患者的保護作用

金?；?孫麗萍,路延雙,于芬芬

(青島大學附屬青島市中心醫院·青島市腫瘤醫院腎內科,山東 青島 266042)

近年來,隨著生活水平和飲食結構的變化,慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的發病率呈逐漸升高趨勢,導致進展至終末期腎病需行維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)治療的患者比例同等增加[1]。繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism,SHPT)以全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)水平升高為主要臨床特征,是MHD患者常見嚴重并發癥之一,會增加骨折、心血管事件甚至死亡的發生風險[2]。目前,臨床治療SHPT的主要措施之一是使用活性維生素D,代表藥物是骨化三醇,可有效降低血清iPTH,但會促進腸道對鈣、磷的吸收,易誘發高鈣和高磷血癥,使其臨床應用受到一定限制[3]。帕立骨化醇是維生素D類似物代表藥物之一,與骨化三醇相比,其作用機制相似,但降低血清iPTH更迅速,且對鈣、磷影響較小,安全性更高[4]。以往關于帕立骨化醇治療SHPT的研究多集中在降低患者iPTH水平、減輕骨痛等方面,對于使用藥物后對患者免疫功能、炎癥狀態及骨代謝指標等方面的潛在影響仍缺少研究[5]?；诖?本研究旨在探討帕立骨化醇對MHD伴SHPT患者的保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月至2022年11月青島大學附屬青島市中心醫院·青島市腫瘤醫院收治的103例行MHD伴SHPT患者為研究對象。納入標準:(1)符合SHPT診斷標準[6];(2)行MHD治療≥3個月,且研究期間繼續接受MHD治療;(3)年齡>18歲;(4)iPTH>300 ng/L,血鈣<2.8 mmol/L,鈣磷乘積≤65 mg2/dL2;(5)兩周內未使用任何影響骨代謝的藥物。排除標準:(1)有手術指征,需進行甲狀旁腺切除術或腎移植者;(2)合并急性感染、急性心腦血管疾病者;(3)伴有免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴重肝臟疾病等;(4)既往有甲狀旁腺手術者;(5)對所研究藥物過敏者;(6)臨床資料不完善者。本研究已獲醫院倫理委員會批準。按治療方式不同將入選患者分為帕立骨化醇組(n=52)與骨化三醇組(n=51)。兩組患者一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

所有患者均行MHD治療,透析器為聚砜膜空心纖維透析器HF16(山東威高血液凈化制品股份有限公司),血流量為200～300 mL/min,透析液流量為500 mL/min,透析液中鈉、鈣、碳酸氫根離子濃度分別為140 mmol/L、1.5 mmol/L、32 mmol/L,透析處方為4 h/次,3次/周。在此基礎上,帕立骨化醇組給予帕立骨化醇注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)進行治療,于透析結束前30 min內經透析通路給藥,起始劑量基于體重,按0.04～0.1 μg/kg給藥,最大劑量≤0.24 μg/kg,3次/周。骨化三醇組給予骨化三醇膠丸[roche pharma (Schweiz) Ltd]治療,于睡前口服,單次劑量為0.25～0.5 μg/d,1次/d。兩組均連續治療8周。

藥物劑量調整具體根據患者鈣、鈣磷乘積及iPTH水平變化進行。當鈣<2.6 mmol/L、鈣磷乘積<65 mg2/dL2時,iPTH降低>60%,減量50%,iPTH降低30%～60%,維持原劑量,iPTH降低≤30%,加量50%;當鈣2.6～2.7 mmol/L、鈣磷乘積<65 mg2/dL2時,iPTH降低>30%,減量20%,iPTH降低≤30%,維持原劑量;當鈣>2.7 mmol/L和(或)鈣磷乘積>65 mg2/dL2時,減量30%;當鈣>2.8 mmol/L、鈣磷乘積>75 mg2/dL2時,停藥至鈣<2.6 mmol/L。其他基礎藥物治療過程中原則上不做途徑和劑量的調整。

1.3 觀察指標

(1)鈣磷代謝指標:治療前后,采集患者空腹靜脈血5 mL,離心(3 000 r/min,10 min)取血清,采用全自動生化分析儀檢測iPTH、鈣、磷、鈣磷乘積水平。(2)免疫功能指標:治療前后,采集患者空腹靜脈血離心取血清,采用全自動生化免疫分析儀檢測免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平。(3)炎癥指標:治療前后,采集患者空腹靜脈血離心取血清,采用酶聯免疫分析儀檢測腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)水平。(4)骨代謝指標:治療前后,采集患者空腹靜脈血離心取血清,檢測β-膠原降解產物(β-CTX)、骨鈣素N端中分子片段(N-MID)、Ⅰ型膠原氨基端延長肽(tPINP)水平,均采用電化學發光免疫法測定。(5)不良反應:記錄治療期間兩組患者高血鈣、高血磷不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者生化指標變化比較

治療前,兩組患者iPTH、血鈣、血磷和鈣磷乘積水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者iPTH、血磷水平均降低(P<0.05),血鈣和鈣磷乘積水平均升高(P<0.05),且骨化三醇組iPTH、血鈣、血磷水平均高于帕立骨化醇組(P<0.05),鈣磷乘積水平低于帕立骨化醇組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者生化指標變化比較

2.2 兩組患者炎癥指標變化比較

治療前,兩組患者TNF-α、IL-6、CRP水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者TNF-α、IL-6和CRP水平均降低(P<0.05),且帕立骨化醇組低于骨化三醇組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者炎癥指標變化比較

2.3 兩組患者免疫功能指標變化比較

治療前,兩組患者Ig A、Ig G及Ig M水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組Ig A、Ig G及Ig M水平均升高(P<0.05),且帕立骨化醇組IgG和IgM水平高于骨化三醇組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者免疫功能指標變化比較

2.4 兩組患者骨代謝指標變化比較

治療前,兩組患者β-CTX、N-MID及tPINP水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者β-CTX、N-MID及tPINP水平均降低(P<0.05),且帕立骨化醇組β-CTX、N-MID及tPINP水平均低于骨化三醇組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者骨代謝指標變化比較

2.5 兩組患者不良反應發生率比較

治療期間,帕立骨化醇組患者高血鈣、高血磷不良反應總發生率為9.62%,低于骨化三醇組25.49%(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

SHPT發病機制較復雜,鈣磷代謝紊亂、活性維生素D缺乏、骨對iPTH的抵抗、鈣敏感受體及甲狀旁腺維生素D受體表達下調等均是其促發因素[7]。文獻[8]顯示,正常生理狀態下機體主要通過iPTH、骨化三醇和相關細胞因子相互作用以維持血清鈣磷水平,而隨著CKD患者腎功能下降,骨化三醇水平也隨之降低,促使腸道對鈣的吸收減少,iPTH分泌增加,當進入MHD階段,iPTH水平升高,患者鈣磷代謝紊亂進一步加重,進而影響MHD患者預后。因此,早期發現、積極防治SHPT一直是行MHD治療的研究重點。

微炎癥狀態以持續性、低強度、非顯性炎癥狀態為主要特征,以循環中各種促炎細胞因子如TNF-α、IL-6、CRP等水平輕度升高為主要表現,故腎細胞存在損傷的CKD患者長期處于微炎癥狀態[9]。在行MHD治療的過程中,反復血管穿刺、血管通路失功、透析膜生物不相容、繼發病原學感染等均會加重CKD患者全身炎癥反應,是導致患者死亡風險增加的主要原因之一[10]。而受慢性炎癥、營養不良、iPTH分泌改變等多種致病因子的影響,MHD患者亦存在免疫功能紊亂,導致免疫球蛋白水平下降,降低免疫應答效應[11]。本研究結果顯示,較骨化三醇組,帕立骨化醇組患者iPTH、血磷、TNF-α、IL-6和CRP水平更低,血鈣、鈣磷乘積、IgG和IgM水平更高,且高血鈣、高血磷不良反應總發生率更低,表明帕立骨化醇能降低MHD伴SHPT患者iPTH水平,對血清鈣、磷影響較小,有助于減少高血鈣、高血磷的發生,并能有效改善患者微炎癥狀態,促進免疫功能提高,這與高潮清等[12]研究結果基本一致。分析其原因,帕立骨化醇作為人工合成的維生素D類似物代表藥物,對骨化三醇的側鏈和A2環做出了改變,促使其不僅保留了與維生素D受體結合的能力,還提高了結合的高度選擇性,從而能更加有效、迅速的降低MHD伴SHPT患者iPTH水平[13]。此外,帕立骨化醇促進胃腸道鈣吸收的能力僅為10%左右,且藥代動力學顯示,多次給藥后,帕立骨化醇不會在患者體內蓄積,使得藥物在發揮固有功效的同時,有效減小了對血清鈣、磷代謝的影響,減少高血鈣、高血磷的發生。另有研究[14]顯示,帕立骨化醇除上述作用外,對腎素血管緊張素醛固酮系統及炎癥因子的分泌也有抑制作用,有利于改善MHD患者炎癥狀態和免疫功能,但具體機制仍待進一步探索。

研究[15]表明,在MHD階段,骨骼對iPTH存在抵抗,為維持正常的骨轉換,iPTH水平需高正常值2～3倍,但iPTH水平過高且持續存在會刺激破骨細胞的分泌與合成,導致其活性增強、數量增多,進而引發骨的高轉化性損害,增加骨骼病變和骨折風險。骨代謝指標中β-CTX是反映骨吸收敏感性較好的常用指標之一,可了解骨轉換程度;N-MID可促進成骨細胞生成,其水平能反映骨轉換率;tPINP可反映骨膠原的合成速率,常用于骨形成情況及成骨細胞活力的監測[16]。本研究發現,較骨化三醇組,帕立骨化醇組患者β-CTX、N-MID及tPINP水平更低,提示帕立骨化醇對改善MHD伴SHPT患者骨代謝的效果更佳,能有效抑制骨質破壞。推測這與帕立骨化醇在降低iPTH水平方面優于骨化三醇有關,因iPTH主要在腎臟和骨骼發揮作用,其水平升高,會刺激破骨細胞活動,增加骨鈣入血,而帕立骨化醇更快、更明顯的降低iPTH水平,能最大程度減輕iPTH對破骨細胞的刺激,延緩骨質破壞[17]。

綜上,較骨化三醇而言,帕立骨化醇在降低MHD伴SHPT患者iPTH水平、調節鈣磷代謝方面優勢明顯,可有效改善患者微炎癥狀態、免疫功能及骨代謝指標,且安全性較好,值得臨床推廣應用。