兒童眼肌型重癥肌無力不同免疫抑制劑治療方案的回顧性分析

王蕊艷 陳輝 黃志新 陳勇 鐘建民

（江西省兒童醫院神經內科，江西南昌 330038）

重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）是常見的自身免疫性疾病，全球年發病率為（8～10）/100萬［1］。既往研究表明乙酰膽堿受體抗體介導的體液免疫反應和T細胞介導的細胞免疫反應可能是其主要發病機制［2］。根據受累肌群的不同，MG可分為眼肌型MG（ocular myasthenia gravis, OMG）和全身型MG，其中OMG 多發于兒童期。目前兒童OMG 尚無公認的標準治療方案，糖皮質激素（glucocorticoid, GC）起效快、價格低廉，是主要治療藥物之一［3］。但長期使用GC治療可導致諸多不良反應，包括肥胖、高血壓、高血糖、骨質疏松等［4］，對兒童身心發育造成很大影響。如何改善用藥方案，以減少GC不良反應成為臨床工作者關注的重點問題。已有研究報道，添加免疫抑制劑可減少GC劑量，從而減少GC引起的不良反應［5］。但免疫抑制劑種類繁多，療效及不良反應不確切，藥物選擇、具體使用方法、臨床安全性等問題尚無明確定論，且應用于兒童的研究較少。本研究通過對2018—2023 年我院OMG 患兒使用不同免疫抑制劑治療方案的療效及安全性進行分析，以期為優化兒童OMG的臨床用藥方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選擇2018年2月—2023年2月在我院神經內科住院及門診治療的OMG 患兒130 例為研究對象。納入標準：（1）符合中國免疫學會神經免疫分會制定的診斷標準［6］；（2）年齡2～18 歲；（3）隨訪時間＞12個月；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）合并嚴重系統性疾病者；（2）對本研究所用藥物過敏者。

1.2 分組方案

GC 組根據Lindberg 等［7］治療方案，靜脈滴注甲潑尼龍15 mg/(kg·d)，連續3 d，停4 d 后再次使用，共用3個療程。隨后改為口服潑尼松，每日頓服1 mg/kg，每2 周減5 mg；降低至每日0.75 mg/kg時，每1個月減5 mg；降低至每日0.5 mg/kg時，每2個月減5 mg；直至每日20 mg，維持2個月；后每日15 mg，維持3 個月；后每日10 mg，維持6個月。

加用免疫抑制劑患兒初始GC 方案同GC 組，改為口服潑尼松時，加用不同的免疫抑制劑。嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）組加用MMF （上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20031240），第1～3天、第4～6天、第7～9天劑量依次是0.5、1、1.5 mg/(kg·d)，維持劑量為4 mg/(kg·d)。氨甲蝶呤（methotrexate, MTX）組加用MTX（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022674），起始劑量為5 mg/m2，療效欠佳時加至15 mg/m2；他克莫司（tacrolimus, FK506）組加用FK506（愛爾蘭Astellas 公司；國藥集團川抗制藥有限公司，國藥準字H20083943；浙江弘盛藥業有限公司，國藥準字H20133162） 以0.0375～0.0500 mg/(kg·d)起始，每隔7 d 增加0.0375～0.0500 mg/kg，分2 次口服，均在餐前1 h 服藥。劑量改變且維持7 d 后檢查血藥谷濃度（谷濃度維持在20 ng/mL 以下），適當調整劑量。當患兒達到美國重癥肌無力基金協會工作組規定的最輕微表現或更好狀態且維持1個月以上［8］，可嘗試逐步減停GC。

1.3 評價量表

重癥肌無力定量評分量表（Quantitative Myasthenia Gravis, QMG）是美國重癥肌無力基金協會推薦進行MG臨床試驗優先選用的工具，重癥肌無力日?；顒恿勘恚∕yasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL）用于對MG患者生活質量的定量評價［9］。QMG 與MG-ADL 分別包括13 個項目和8個項目，各項目評分均由輕至重評0～3分。分別于給藥當天及治療1、3、6、9、12 個月時進行量表評價，測評均在患兒回院復診時由主治醫師面對面詢問，并記錄測評結果。

1.4 臨床療效標準

根據治療前后MG-ADL 評分情況進行療效判定，改善≥90%為痊愈，50%～89%為顯效，25%～49%為好轉，＜25%為無效［8］。有效率=（痊愈+顯效+好轉）例數/總例數×100%。

1.5 不良反應

不良反應包括GC 不良反應（滿月臉、肥胖、高血糖、骨質疏松、高血壓等）、胃腸道反應、白細胞降低、肝功能損害等。

滿月臉判定標準：患兒面如滿月、皮膚發紅，伴皮質醇水平增高且晝夜節律消失，地塞米松抑制試驗陽性者。肥胖判定標準參照2009 年《中國0～18 歲兒童、青少年身高、體重的標準化生長曲線》 標準［10］。高血糖判定標準：空腹血糖≥7.0 mmol/L 或餐后血糖≥11.1 mmol/L。骨質疏松判定標準：雙能X線骨密度Z＜-2。高血壓判定標準：參考美國兒科學會2017 年發布的兒童、青少年高血壓篩查與管理臨床實踐指南［11］及中國高血壓防治指南［12］，經3 個或以上時間點測量血壓，嬰幼兒、學齡前期兒童、學齡期兒童、13 歲以上兒童高血壓臨界值分別為100/60、110/70、120/80、140/90 mmHg。出現上述任何一種情況均判定為GC不良反應。

胃腸道反應包括腹脹、腹瀉、嘔吐等。白細胞降低判定標準［13］：≥10 歲兒童低于4.5×109/L；＜10 歲低于5.0×109/L。肝功能指標正常范圍：谷丙轉氨酶0～40 U/L，谷草轉氨酶0～50 U/L，升高至正常值2倍以上為肝功能異常［13］。

1.6 統計學分析

使用SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）

［M（P25，P75）］進行描述，組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni 檢驗。計數資料采用例數和率或構成比（%）進行描述，組間比較采用χ2檢驗，組間兩兩比較采用Boferroni校正法。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組一般資料比較

4組患兒性別、年齡、病程、前驅感染、雙眼受累、基線QMG 及MG-ADL 評分、基線潑尼松劑量、隨訪時間方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 4組OMG患兒一般資料比較

2.2 4組治療后各時間點QMG評分比較

治療3個月，FK506組QMG評分低于其他3組（P＜0.05）。治療1、6、9、12個月各組QMG評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 4組治療后各時間點QMG評分比較 ［M（P25，P75），分］

2.3 4組治療后各時間點MG-ADL評分比較

治療3 個月，FK506 組MG-ADL 評分低于其他3 組（P＜0.05）。治療1、6、9、12 個月各組MGADL 評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 4組治療后各時間點MG-ADL評分比較 ［M（P25，P75），分］

2.4 4組治療后各時間點臨床療效比較

4組治療各時間點有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 4組各時間點有效率比較 ［例（%）］

2.5 4組各時間點潑尼松劑量比較

治療3 個月，FK506 組潑尼松劑量低于GC 組（P＜0.05）；治療6 個月、9 個月，MMF 組、MTX組、FK506 組潑尼松劑量均低于GC 組（P＜0.05）。見表5。

表5 4組各時間點潑尼松劑量比較 ［M（P25，P75），mg/d］

2.6 4組不良反應比較

各組均無發生肌無力危象病例，各組治療期間均出現不同程度的GC 不良反應。治療12 個月后，MMF組、MTX組、FK506組分別出現GC不良反應6 例（18%）、5 例（17%）、6 例（16%），發生率低于GC組（12例，41%）（P＜0.05），各組GC不良反應的具體癥狀表現見表6。治療期間，MMF組出現1 例（3%），MTX 組出現3 例（10%）白細胞降低。其他輕微腸道不適、嘔吐均在可耐受范圍內。

表6 4組GC不良反應比較 ［例（%）］

3 討論

本研究結果顯示，治療3 個月，FK506 組QMG、MG-ADL 評分低于其他3 組，而治療6、9、12 個月，各組QMG、MG-ADL 評分及有效率比較差異均無統計學意義，這提示FK506 可在治療早期改善兒童OMG療效，而MMF、MTX在改善療效方面作用不明顯。MMF 主要通過有效抑制鳥嘌呤核苷脫氫酶活性，影響鳥嘌呤代謝過程，進而選擇性抑制T、B 淋巴細胞增殖和浸潤過程，發揮抗炎作用［14］。有研究認為MMF 治療MG 效果與潑尼松相當，且可有效避免潑尼松的不良反應，但部分研究發現MMF療效并不明顯［15］。MTX可通過抑制嘌呤和嘧啶的生物合成，最終抑制細胞的增殖，發揮抑制T、B 淋巴細胞的作用，但其治療MG 的具體機制仍未明確［16］。Meta 分析發現，MTX 并未改善MG 患者MG-ADL 評分、肌力水平等指標［17］。FK506屬于脂溶性藥物，高度選擇性地抑制輔助性T細胞，以及抑制炎癥反應相關細胞因子的活化而產生較強的免疫抑制功能［18］。日本研究認為，FK506 起效時間短、療效好，尤其適合高齡患者、兒童及難治性OMG［19］，但歐美的研究持不同觀點［20］。王鐘情等［21］研究發現，使用FK506的患者達到完全緩解的時間更短，但隨訪28 個月后，最終達到完全緩解患者比例與對照組比較沒有差異，因此指出，其他研究認為FK506 有更好的療效可能是因為隨訪時間太短所致。Cron 等［22］報道，與全身型MG患者相比，FK506在治療兒童OMG患者時較低的血藥濃度即能得到較好療效，并且幾乎沒有不良反應。本研究結果顯示，FK506的主要優勢在于起效快，在治療早期（3個月）有助于改善患兒癥狀與生活質量，但在治療6個月以后，其效果與其他3 組無明顯差異，本研究結果與王鐘情等［21］研究一致。

本研究結果顯示，治療3個月，FK506組潑尼松劑量低于GC 組；治療6、9 個月，MMF 組、MTX 組、FK506 組潑尼松劑量均低于GC 組；治療12個月后，MMF組、MTX組、FK506組GC不良反應分別為18%、 17%、 16%， 均低于GC 組（41%），表明加用免疫抑制劑可有效減少GC 劑量和不良反應。這主要是由于免疫抑制劑和GC具有協同免疫抑制作用，GC 通過誘導T 或B 淋巴細胞凋亡，抑制炎癥介質的產生及樹突狀細胞的成熟而發揮免疫抑制作用，免疫抑制劑則通過抑制致敏淋巴細胞的增殖、活化而發揮免疫抑制作用，二者在MG免疫治療中具有協同作用［8］。免疫抑制劑促進了GC 藥效的發揮，同時免疫抑制劑具有“激素增敏”效應，改善了MG患者對GC治療的敏感性，提高了GC 的利用率，進而減少GC 用量。但是，MG 免疫治療的進行會引起MG 免疫病理機制的改變，導致基因表達變化，引起MG發病的免疫損傷途徑、免疫損傷靶點發生變化，進而使MG對免疫抑制劑治療的敏感性降低，其“激素增敏”效應也隨之下降。

綜上，兒童OMG 加用不同類型免疫抑制劑均可減少GC用量和不良反應，可能與藥物協同效應有關。FK506 在治療早期效果優于其他免疫抑制劑，對于病情較重的患兒，早期使用FK506 可較快起效，待病情穩定后，可考慮價格相對低廉的藥物方案。此外，與MTX 比較，FK506 治療較少出現白細胞降低。但本研究樣本較小，可能存在一定偏倚，結論還需大樣本隨機對照研究驗證。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。