存在肺實變的肺炎支原體肺炎患兒行支氣管肺泡灌洗術的預測模型構建

王淑葉 張文波 萬瑜

（1.蚌埠醫學院，安徽蚌埠 233000；2.南京醫科大學附屬常州第二人民醫院兒科，江蘇常州 213000）

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae, MP）是引起社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia, CAP）常見的病原體之一，占兒童和青少年CAP 的10%～40%，在肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniaepneumonia, MPP）流行期間其發病率更高［1］。MPP 急性期可出現不同程度的氣道黏膜損傷，嚴重時可導致氣道黏膜栓塞、炎癥性狹窄甚至阻塞，超過30%的難治性MPP 有支氣管黏液栓（bronchial mucus plugs, BMPs）形成［2］。BMPs 的形成可能與炎癥因子、氧化劑和免疫反應有關［3］，如果不及時清除，會導致支氣管擴張、心律不齊、阻塞性支氣管炎，甚至急性呼吸衰竭，嚴重危及生命［4］。《兒童肺炎支原體肺炎診治指南（2023 年版）》指出，懷疑有黏液栓堵塞和塑型性支氣管炎的MPP 患兒應盡早進行支氣管肺泡灌洗術（bronchoalveolar lavage, BAL），以減少并發癥和后遺癥的發生［5］。目前臨床中往往只采用影像學來判斷MPP 患兒是否行BAL，肺不張是支氣管鏡檢查干預的一個強有力指標，但許多存在BMPs的MPP患兒影像學表現為肺實變，沒有明顯肺不張征象。因此，使用一些關鍵的臨床變量預測存在肺實變的MPP 患兒是否行BAL 尤其重要。本研究旨在使用多種簡單的指標來開發一種模型，用于早期識別存在肺實變的MPP 患兒是否需行BAL。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選擇2019年8月—2022年9月在南京醫科大學附屬常州第二人民醫院兒科住院的202 例MPP 患兒為研究對象。根據是否進行BAL，分為非BAL 組（102 例）和BAL 組（100 例）。納入標準：（1）符合《兒童肺炎支原體肺炎診治指南（2023年版）》中的診斷標準［5］；（2）影像學提示肺實變；（3）年齡1～14 歲。排除標準：（1）先天性心臟病、染色體疾病、代謝性疾病、免疫缺陷疾病、血液腫瘤疾病、支氣管肺發育不良、神經系統發育不良和癲癇等；（2）對大環內酯類藥物過敏；（3）既往有新生兒呼吸窘迫綜合征、細菌性腦炎或其他嚴重傳染病；（4）臨床資料不完整。本研究已獲南京醫科大學附屬常州第二人民醫院醫學倫理委員會批準（［2023］KY016-01），并豁免知情同意。

1.2 治療方法

確診MPP 后即予阿奇霉素10 mg/(kg·d)或紅霉素15 mg/(kg·d)抗感染治療，第1 個療程靜脈滴注7 d，3～4 d 后開始第2 個療程，靜脈滴注或口服3 d。

1.3 BAL

對大環內酯類抗生素治療≥7 d，仍有發熱、肺部體征改善不明顯、有明顯氣道阻塞，肺實變范圍擴大、肺不張或塑型性支氣管炎風險的患兒進行BAL，術前完善檢驗檢查，排除手術禁忌證，患兒家長簽署知情同意書。按《中國兒科可彎曲支氣管鏡術指南（2018年版）》［6］標準在全身麻醉下進行BAL。

1.4 資料收集

收集患兒的人口學特征（年齡、性別、發病季節、體重指數）、發熱時間、肺外并發癥、實驗室檢查［白細胞（white blood cell, WBC）計數、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、C 反應蛋白（C reactive protein, CRP）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH） 、 免 疫 球 蛋 白（immunoglobulin, Ig）、 谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、白蛋白（albumin, Alb）、血肌酐（serum creatinine, Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、D-二聚體（D-dimer, D-D）、纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）等］、影像學檢查（胸腔積液、肺不張、肺實變范圍）、支氣管鏡下異常（支氣管黏膜糜爛、黏液栓形成、支氣管狹窄）、治療（大環內酯類抗生素、糖皮質激素）等。

1.5 統計學分析

運用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據處理。符合非正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）［P50（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料用例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素logistic 回歸篩選出BAL 的危險因素，并導入Rstudio（R4.2.3）軟件構建預測模型；繪制受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve, ROC 曲線）評估模型的區分度；采用Bootstrap重抽樣法進行內部驗證，制作模型校準曲線并計算C-指數以評估模型的校準度。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒基線資料比較

兩組患兒年齡、性別構成、體重指數、發病季節比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒基線資料比較

2.2 兩組患兒臨床癥狀和體征比較

與非BAL 組相比，BAL 組患兒發熱、喘息發生率更高，且發熱時間、大環內酯類抗生素治療時間、糖皮質激素治療時間更長（P＜0.05）。兩組患兒糖皮質激素使用率、鼻部癥狀、缺氧及肺部體征比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患兒臨床癥狀和體征比較

2.3 兩組患兒實驗室檢查結果比較

BAL 組患兒血清中性粒細胞百分比、中性粒細胞與淋巴細胞比值、CRP、LDH、PCT、D-D、ESR 水平高于非BAL 組，而淋巴細胞百分比、Alb水平低于非BAL組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒實驗室檢查結果比較 ［P50（P25，P75）］

2.4 兩組患兒影像學結果比較

兩組患兒影像學均存在肺實變，單個肺葉和多個肺葉實變比例差異無統計學意義（P＞0.05）。BAL 組患兒胸腔積液、肺不張、支氣管狹窄的發生率高于非BAL組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒影像學結果比較 ［例（%）］

2.5 BAL組支氣管鏡下表現

BAL 組所有患兒支氣管鏡下均見病變部位黏膜充血，其中38 例（38.0%）見BMPs 形成，17 例（17.0%）存在支氣管狹窄，9例（9.0%）出現黏膜糜爛，36 例（36.0%） 支氣管內有大量黃膿痰積聚。

2.6 存在肺實變的MPP 患兒行BAL 的影響因素分析

以分組情況為因變量（BAL組=1，非BAL組=0），將表2～4中P＜0.05的變量進行多因素logistic回歸分析，結果表明，發熱時間長、CRP 高、D-D高、合并胸腔積液與存在肺實變的MPP 患兒行BAL密切相關（P＜0.05），見表5。

表5 存在肺實變的MPP患兒需行BAL的多因素logistic回歸分析

2.7 預測模型的構建和評價

根據多因素logistic 分析篩選出的變量構建預測模型（圖1）。根據列線圖，得出每個預測指標對應的分值，將各項得分相加得到總分，與總分相對應的預測概率為肺實變MPP 患兒行BAL 的概率。例如，1例MPP患兒，發熱8 d，CRP 30 mg/L，D-D 1.0 mg/L，無胸腔積液，則該患兒總分為10+5+5+0=20 分，其行BAL 的風險約為0.95。ROC 曲線分析結果顯示，訓練集的曲線下面積（area under the curve, AUC） 為0.915 （95%CI：0.827～0.938），靈敏度和特異度分別為0.826 和0.875，驗證集的AUC為0.983（95%CI：0.912～0.996），靈敏度和特異度分別為0.879和1.000，表明模型區分度良好（圖2）。采用Bootstrap 重抽樣法對模型進行內部驗證，結果顯示校準后的C-指數為0.952（95%CI：0.901～0.986），繪制的訓練集（圖3）和驗證集（圖4）的校準曲線表明模型預測概率與實際發生概率之間的一致性良好，具有較高的預測準確性。

圖1 患兒行BAL的列線圖預測模型 根據變量進行賦值，胸腔積液（無=0分，有=1分），發熱時間、CRP、D-D均為實測值，分別對應分值橫軸上的具體分數，將各變量得分相加，得到總分，即可得出存在肺實變的MPP患兒行BAL的概率。

圖2 預測模型的ROC 曲線 訓練集和驗證集中列線圖模型預測存在肺實變的MPP 患兒行BAL 的AUC 分別為0.915、0.983，提示模型區分度良好。

圖3 訓練集模型的校準曲線 “理想曲線”代表最優的預測效能，“原始曲線”為列線圖模型擬合出的預測概率曲線，“校正曲線”為校正過度擬合后的預測概率曲線，代表列線圖模型的預測效能，與“理想曲線”越接近則模型的預測效能越好。

圖4 驗證集模型的校準曲線 “理想曲線”代表最優的預測效能，“原始曲線”為列線圖模型擬合出的預測概率曲線，“校正曲線”為校正過度擬合后的預測概率曲線，代表列線圖模型的預測效能，與“理想曲線”越接近則模型的預測效能越好。

3 討論

據流行病學統計，MP 感染引起的肺實變逐漸在兒童肺實變肺炎中占主導地位［7］，MP 感染可導致機體免疫功能紊亂，強烈的細胞免疫反應導致纖毛功能嚴重受損［8］，嚴重影響纖毛對呼吸道黏液的清除，造成支氣管黏液堵塞，促進肺實變及肺不張的發生發展［9］。有報道稱5歲以上的患兒更易發生支氣管黏液阻塞［9-10］，本研究中發生肺實變的MPP患兒年齡中位數為6～7歲，這可能與較年長兒的免疫系統相對較年輕兒童更成熟，對MP感染更容易產生過度炎癥反應有關。發生肺實變的MPP 患兒治療不及時會導致臨床預后不良，嚴重影響患兒健康。目前，BAL 治療肺實變的療效已得到廣泛認可［11-12］，且兒童支氣管鏡介入技術相對安全，甚至可用于新生兒。BAL 可以稀釋并排出大量黏稠痰液，顯著降低肺炎患兒的炎癥反應、改善血氣指標和預后，同時可以觀察氣道解剖結構、檢測致病菌，協助診治肺部疾病［13］。本研究結果顯示，發熱時間長、CRP高、D-D高、合并胸腔積液是存在肺實變的MPP 患兒行BAL 的危險因素，與以往研究［7，10-11，13］一致。

本研究單因素分析顯示，BAL 組患兒中性粒細胞百分比、LDH、Alb、ESR、中性粒細胞與淋巴細胞比值、PCT水平顯著高于非BAL組，但多因素logistic 回歸分析結果顯示這些指標與MPP 患兒是否行BAL 無顯著相關性，因此不納入列線圖預測模型。在現有的預測工具中，列線圖的優勢在于具有較高的準確性和良好的區分能力，且更方便、直觀。本研究分析結果顯示，訓練集的AUC為0.915（95%CI：0.827～0.938），靈敏度和特異度分別為0.826 和0.875，驗證集的AUC 為0.983（95%CI：0.912～0.996），靈敏度和特異度分別為0.879和1.000，說明該模型具有較好的區分度。校準曲線提示模型預測結果與實際結果的一致性良好，校準后的C-指數達0.952 （95%CI：0.901～0.986），說明該模型具有較好的校準度。

有研究證實，發熱時間、CRP 水平、胸腔積液是MPP 患兒形成BMPs 的危險因素［4，9］，熱程、CRP 和D-D 水平、胸腔積液可作為評估MPP 病情嚴重程度的指標［14-16］。Bi等［15］將發熱時間、CRP、胸腔積液納入難治性MPP 早期預測模型，結果顯示，回顧性隊列中ROC曲線的AUC為0.899，靈敏度和特異度分別為74.0%和88.3%，符合率為86.6%；前瞻性隊列中ROC 曲線的AUC 為0.875，靈敏度和特異度分別為78.3%和86.2%，符合率為85.4%。本研究發現，發熱時間、CRP、D-D、胸腔積液也可作為MPP 患兒行BAL 的危險因素。CRP、D-D 是評估機體炎癥狀態的常用指標［17-18］，CRP 是反映機體炎癥反應的重要生物標志物，在健康人血液中含量很低，當機體發生急性感染、急性心肌梗死、創傷時，體內CRP 水平會在短時間內升高［19］。MP感染也可激活機體纖溶系統，使D-D 水平升高，這可能與MPP 使肺組織缺血、缺氧，造成組織細胞酸中毒，損害血管內皮，激活凝血系統使微血栓形成，進一步促進纖溶系統發揮作用有關。持續發熱會導致過度免疫炎癥反應，強烈的肺部炎癥反應導致黏膜糜爛發生率增高，同時氣道分泌物增多易形成BMPs，促進肺實變發展，肺實變壓迫毛細血管，使局部肺組織有效血藥濃度欠佳，且兒童抗菌藥物使用受限，這些因素均會導致MP感染的大葉性肺炎患兒行多次BAL的風險增加［7，20］。本研究基于上述危險因素建立列線圖來評估存在肺實變的MPP 患兒行BAL 的風險，且內部驗證表明該模型具有較好的預測性能，Xu等［10］也認為列線圖模型可作為評估MPP患兒選擇柔性支氣管鏡治療必要性的工具，但并未開展進一步的研究證實。

列線圖將復雜的回歸方程可視化，簡單直觀，且臨床指標相對簡單，易于獲得，更有利于在臨床工作中應用。本研究利用R軟件建立列線圖預測模型，經內部驗證模型的區分度和校準度均較好，說明該列線圖模型對存在肺實變的MPP 患兒是否需早期行BAL 具有良好的預測能力。本研究也有一定局限性，如樣本量有限、單中心回顧性病例分析，可能導致選擇偏倚，影響結果的穩定性。

綜上所述，本研究制定的列線圖預測模型可根據發熱時間、CRP、D-D、胸腔積液評估存在肺實變的MPP 患兒行BAL 的概率，且模型預測效能良好，有助于臨床上對MPP 患兒是否行BAL 進行早期評估。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。