子宮內膜增生癥病史對不孕癥患者IVF/ICSI-ET助孕結局的影響

王曉飛，張美微，邵小光，王磊

（大連市婦女兒童醫療中心（集團）生殖與遺傳醫學中心，遼寧 大連 116000）

子宮內膜增生癥是指子宮內膜長期受到雌激素的刺激而缺少孕激素拮抗，呈持續增生的一種疾病。其病理分類分為子宮內膜增生不伴不典型增生 （endometrial hyperplasia without atypia，EH） 和子宮內膜不典型增生 （endometrial atypical hyperplasia，AH）。近年來其發生率明顯升高，最新一項研究［1］顯示，在接受體外受精/卵胞質內單精子注射-胚胎移植 （in vitrofertilization/intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer，IVF/ICSI-ET） 助孕的不孕癥患者中，子宮內膜增生癥的發生率可達3%。近年來，越來越多的不孕癥患者在輔助生殖助孕過程中被診斷為子宮內膜增生癥。2017年《中國子宮內膜增生診療共識》 ［2］規范了子宮內膜增生癥的診治，并建議對有生育要求的患者經孕激素治療逆轉內膜后應積極助孕。2022年8月新發布的《中國內膜增生管理指南》［4］提出，AH的內膜逆轉后，助孕方式推薦輔助生殖技術［3-4］。既往研究［6］顯示，AH及早期子宮內膜癌患者治療達到完全緩解后，會因各種不利因素導致妊娠率較低。但關于子宮內膜增生癥患者在孕激素治療后IVF/ICSI-ET助孕的妊娠結局的相關研究較少。本研究擬分析有EH或AH病史的不孕癥患者經孕激素治療達完全逆轉后行IVF/ICSI-ET助孕的臨床結局，并探討不同病理類型對子宮內膜厚度及妊娠結局的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性隊列研究，分析2017年1月至2020年12月于大連市婦女兒童醫療中心 （集團） 行IVF/ICSI助孕患者的臨床資料。將患者分為2組，研究組為既往有子宮內膜增生癥病史且經孕激素治愈的患者，對照組為同期單純因輸卵管因素接受IVF/ICSI助孕的患者，按照年齡與研究組進行匹配。隨訪終點為獲得活產或使用完所有可利用胚胎。

子宮內膜增生癥診斷標準：經宮腔鏡或診斷性刮宮獲取子宮內膜，病理學檢查結果提示為EH/AH。EH指子宮內膜過度增生，超出正常子宮內膜增殖期晚期的范疇，可為彌漫性或局限性。AH指子宮內膜腺體的增生明顯超過間質，具有相同或相似于高分化子宮內膜樣癌的細胞學特征，但缺乏明確的間質浸潤［3］。治愈標準：經口服孕激素或宮內放置曼月樂環規范治療，復查宮腔鏡活檢或分段診刮達到病理完全緩解。

納入標準：年齡<42歲；IVF/ICSI助孕后進行過胚胎移植；臨床資料及隨訪資料完整；包括新鮮及解凍移植周期。排除標準：夫妻雙方任何一方染色體異常者；復發性流產者；子宮異?；颊撸ㄗ訉m畸形、子宮腺肌病、宮腔黏連；男方因素不孕者。本研究已獲得大連市婦女兒童醫療中心（集團）倫理委員會批準。所有患者知情同意。

1.2 周期方案

按照本中心診療常規進行控制性超促排卵，當≥2～3個主導卵泡直徑≥18 mm時，給予注射用人絨毛膜促性腺激素 （human chorionic gonadotropin，hCG，寧波人健藥業集團股份有限公司） 10 000 U扳機，扳機后36 h采卵。根據病史及男方精液情況，給予IVF/ICSI助孕。移植方案：取卵后第3天或第5天對胚胎行玻璃化冷凍或新鮮周期移植。解凍移植方案：采用自然周期、激素替代周期或降調節-激素替代周期準備內膜。排卵正常者采用自然周期解凍移植。黃體支持方案：地屈孕酮 （達芙通，雅培貿易上海有限公司） 10 mg，2次/d口服；黃體酮注射液 （廣州白云山醫藥集團股份有限公司） 40 mg，1次/d肌注。于使用孕激素的第3天解凍卵裂期胚胎，第4天移植。如為囊胚，于第5天解凍并移植。

1.3 觀察指標

優質胚胎評分標準：采卵后第3天胚胎細胞數≥6個，細胞碎片率≤10%；囊胚采用Gardner評分，4BB及以上級別為優質胚胎。優胚移植率 （%） =移植優質胚胎數/移植胚胎數×100；著床率=孕囊數/總移植胚胎數×100；臨床妊娠率 （%） =臨床妊娠周期數/移植周期數×100；晚期流產率 （%） =孕28～36周晚期流產周期數/臨床妊娠周期數×100；活產率 （%） =活產周期數/移植周期數×100。

1.4 統計學分析

采用SPSS 25.0軟件進行統計分析。計量資料2組間比較時，符合正態分布者采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態分布者采用秩和檢驗；多組間比較時，符合正態分布者采用單因素方差分析，不符合正態分布者采用非參數檢驗。計數資料用率 （%） 表示，組間比較采用χ2檢驗。P< 0.05 （雙側） 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線數據分析

研究組共納入85例，其中EH 50例，AH 35例。對照組納入145例。一般資料比較，2組年齡、激素水平、多囊卵巢綜合征 （polycystic ovarian syndrome，PCOS） 患者所占比例、每周期移植優質胚胎數，差異均無統計學意義 （P> 0.05）。研究組體質量指數（body mass index，BMI） 顯著高于對照組 （P< 0.01），原發不孕比例顯著高于對照組 （P= 0.002），不孕時間顯著長于對照組 （P= 0.001）。見表1。將2組基礎數據單因素分析中存在顯著差異的因素進行二元logistic回歸分析，結果顯示，BMI是子宮內膜增生癥的危險因素 （OR=1.295，95%CI：1.139～1.473）。見表2。

表1 2組患者一般臨床資料比較 Tab.1 Comparison of general clinical characteristics between the two groups

表1 2組患者一般臨床資料比較 Tab.1 Comparison of general clinical characteristics between the two groups

BMI，body mass index；E2，estradiol；FSH，follicle-stimulating hormone；AMH，anti-Müllerian hormone；PCOS，polycystic ovarian syndrome.

ItemControl group （n = 145） Endometrial hyperplasia group （n = 85）Z/t/χ2P Age （year） 32.29±3.4933.02±3.87-1.4210.155 BMI （kg/m2） 23.00±3.5026.59±3.86-5.341<0.001 Infertility duration （year） 3.85±3.03 4.89±2.76-3.3150.001 Rate of primary infertility （%） 57.977.69.1830.002 Basal E2 （pg/mL） 44.46±37.1444.90±36.29-0.7070.480 Basal FSH （IU/L） 6.91±2.12 6.13±1.991.8950.059 Basal AMH （ng/mL） 3.63±2.91 2.75±3.59-1.9220.055 Rate of PCOS （%） 29.734.10.4960.481

表2 內膜增生癥危險因素logistics回歸分析Tab.2 Logistics regression analysis of risk factors for endometrial hyperplasia

進一步將研究組分為EH和AH亞組再進行比較，發現2組年齡、BMI、不孕時間、原發不孕率、周期移植胚胎數及優質胚胎數比較，差異均無統計學意義 （均P> 0.05）。但AH組患者的子宮內膜厚度低于EH組，差異有統計學意義 （P= 0.031）。見表3。

表3 AH組與EH組一般情況及妊娠結局比較Tab.3 Comparison of gerneral clinical characteristics and pregnancy outcomes between AH and EH groups

2.2 臨床助孕結局比較

因研究組與對照組BMI存在顯著差異，進一步將2組按BMI分層比較妊娠結局，即按BMI分為正常體質量 （BMI 18.5～<24.0 kg/m2）、超重 （BMI 24.0～28.0 kg/m2）、肥胖 （BMI>28.0 kg/m2）。每個分層中2組間移植的優質胚胎數比較，差異無統計學意義 （均P> 0.05）。在超重組及肥胖組的人群中有子宮內膜增生癥病史患者的內膜厚度顯著低于對照組 （P=0.034，P= 0.017）。但各層患者中2組間臨床妊娠率、生化流產率、早期流產率、晚期流產率及移植周期活產率、新生兒出生體質量比較，差異均無統計學意義 （均P> 0.05）。見表4。

進一步將研究組分為EH亞組和AH亞組，比較2個亞組的臨床妊娠率、生化流產率、早期流產率、晚期流產率、每周期活產率及新生兒出生體質量，均無統計學差異 （P> 0.05）。見表3。

3 討論

子宮內膜增生癥是婦科常見疾病，其中，EH未來進展為子宮內膜癌的風險為1%～3%，AH患者合并子宮內膜癌風險高達19%～45%［7］。不孕癥患者通常在進行不孕診療的過程中發現子宮內膜增生癥，因此在該人群中的檢出率高于正常人群。1項對接受IVF/ICSI 治療的不孕癥患者的橫斷面研究［8］顯示，該人群子宮內膜增生癥的發生率約為3%。子宮內膜增生癥的危險因素包括不孕、排卵障礙、異常子宮出血、肥胖、空腹血糖升高等［2］。本研究顯示，在IVF/ICSI助孕的患者中，BMI是子宮內膜增生癥的獨立危險因素。研究［8］顯示，PCOS也是EH的一個危險因素。本研究發現，子宮內膜增生癥患者中PCOS所占比例高達34.1%，與既往研究結果一致。

本研究中，子宮內膜增生癥患者原發不孕的比例更高，不孕時間更長。其原因與該類患者具備的不孕相關因素偏多有關，如長期無排卵或稀發排卵、內膜異常，不利于胚胎著床。INOUE等［9］研究認為，子宮內膜增生癥藥物治療后妊娠結局的影響因素包括妊娠年齡、內膜病變是否復發、排卵期子宮內膜厚度。meta分析研究［10］顯示，BMI對IVF助孕患者的妊娠結局有負面影響，活產率降低，如肥胖患者合并PCOS時，預后較差。本研究中，研究組與對照組PCOS患者所占比例無明顯差異，可排除該項因素對研究結果的影響。因2組間BMI差異顯著，故按照BMI進行分層，以排除該混雜因素的影響。在不同BMI分層的患者中，研究組與對照組妊娠結局無差異。范亞珍等［11］用傾向匹配評分法比較了78例子宮內膜增生癥患者的IVF助孕結局，發現不孕癥合并子宮內膜增生癥患者經藥物治療后，不影響IVF-ET助孕的累積臨床妊娠率、累積活產率及新生兒體質量，結論與本研究相似。

本研究發現，在超重及肥胖人群中，子宮內膜增生癥患者子宮內膜厚度薄于對照組，且AH患者子宮內膜厚度薄于EH患者。子宮內膜增生癥的治療多采用口服醋酸甲羥孕酮 （medroxyprogesterone acetate，MPA）。雖然MPA可引起子宮內膜的組織學變化［12］，包括腺體與基質的比率降低、腺體細胞數量減少、基質蛻膜化和有絲分裂減少，可能導致子宮內膜萎縮和變薄。MPA 治療停止后組織功能恢復可能需要相當長的時間。超重是子宮內膜增生癥及內膜癌經孕激素治療后復發的危險因素。因此合并較高的BMI及AH的患者，口服孕激素治療時間、劑量以及宮腔鏡檢查的次數都會增加，也是影響其子宮內膜厚度的不利因素。雖然子宮內膜厚度存在組間差異，但最終的妊娠結局未受顯著影響。SHAKERIAN等［13］對560個移植周期的研究也顯示，無論是新鮮周期還是解凍周期移植，根據子宮內膜厚度無法預計活產率。但由于本研究樣本數量較少，無法明確子宮內膜增生癥患者子宮內膜厚度與活產率的相關性。

本研究顯示，不同病理類型對IVF/ICSI助孕妊娠結局無明顯影響。有研究［14］回顧性分析了64例子宮內膜復雜性增生患者治療后的IVF助孕結局，發現無論是否合并AH，其生育結局無差異。

對于有生育需求的子宮內膜增生癥患者，在大劑量孕激素治療前應盡量明確不孕的病因，制定好助孕方案，以便在完成治療后，即至少1次子宮內膜病理結果提示為陰性，可立即開始助孕。保留生育能力的子宮內膜增生癥及早期內膜癌的患者治療后進行IVF 治療不會增加復發的風險［15］。子宮內膜增生癥治愈后的患者IVF助孕時的卵巢刺激方案包括常規的短方案、拮抗劑方案、微刺激方案和孕激素促排卵 （progestin-primed ovarian stimulation，PPOS）方案等。目前沒有關于不同促排卵方案的有效性及復發風險的報告。CHEN 等［16］比較了PPOS、拮抗劑、微刺激3種方案，發現PPOS方案組的優質胚胎率更高；誘導排卵的年齡和子宮內膜病變的治療時間是子宮內膜疾病復發的2個穩定預測因子。建議促排卵治療期間可以聯合使用芳香化酶抑制劑，以降低促排卵期間血清的雌激素水平［17］。目前認為胚胎移植的策略可借鑒子宮內膜癌治療后胚胎移植的經驗，建議在控制性促排卵周期爭取進行新鮮胚胎移植，以爭取盡早妊娠。對需要行冷凍胚胎移植患者最好采用自然周期進行內膜準備。合并子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥的患者推薦使用GnRha后小劑量雌激素人工周期方案［18］。

綜上所述，既往有子宮內膜增生癥的不孕癥患者，雖然其不孕時間長，原發不孕比例高，經孕激素治療后行IVF助孕的整體妊娠結局并未受到明顯影響。不同病理類型及BMI影響胚胎移植前的子宮內膜厚度，但并不影響其移植周期活產率。因此，IVF/ICSI助孕可幫助經孕激素治療后的子宮內膜增生癥患者獲得較好的妊娠結局。