健脾化濕方對乙型肝炎肝硬化患者1年內發生門靜脈血栓的影響*

孟培培 劉曉利 吳 桐 周 洋 冀曉敏 楊玉英 于 浩 侯藝鑫

首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合中心 (北京, 100015)

門靜脈血栓(PVT)是肝硬化患者常見的并發癥之一,主要是指門靜脈主干及其分支,甚至可延伸至脾靜脈、腸系膜靜脈形成血栓,造成血管管腔內部分或者完全閉塞[1]。目前缺乏對于早期PVT形成的危險因素分析,積極尋找影響PVT的因素及預防方法尤為重要。健脾化濕方是首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合中心長期應用于肝硬化治療的經驗方,既往研究表明該方能夠有效降低肝硬化患者并發癥發生率、門脈壓力以及上消化道出血風險[2,3]。本研究采用回顧性研究分析了乙型肝炎肝硬化患者1年內發生PVT的影響因素,同時觀察分析了健脾化濕方對乙型肝炎肝硬化患者1年內 PVT發生率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2018年12月首都醫科大學附屬北京地壇醫院收治的乙型肝炎肝硬化患者451例,隨訪1年。

1.2 納入及排除標準 納入標準:①依據2000年《病毒性肝炎防治方案》[4]診斷標準,患者明確診斷為乙型肝炎肝硬化;②PVT由增強CT、超聲、MRI等檢查方式確診;③病例資料完整;④隨訪時間大于1年。排除標準:①合并惡性腫瘤者;②合并血液系統疾病者;③布-加綜合征者;④肝移植術后引起PVT的患者;⑤資料不完整的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 患者信息采集及分組 收集451例患者年齡、性別、是否合并糖尿病、是否合并高血壓病、是否合并飲酒史、是否合并吸煙史、是否處于代償期或失代償期、上消化道出血史、白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、粒淋比(NLR)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血清總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)、血清鈉(Na)、國際標準化比值(INR)、凝血酶原活動度(%)、葡萄糖(GLU)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、門靜脈寬度、MELD評分、Child-Pugh評分、CTP分級、是否應用中藥治療等資料。根據1年內是否發生PVT,分為PVT組與非PVT組。根據是否服用健脾化濕方(服用時間大于3個月)分為健脾化濕方組與對照組。

1.3.2 治療方法 對照組患者予以西醫綜合治療(針對病因的治療、保肝抗炎、抑酸、降低門脈壓力)。健脾化濕方組患者在西醫綜合治療基礎上加用健脾化濕方(黃芪、白茅根各30 g,黨參、白術、黃芩、木香、生地各15 g,黃連10 g),同時根據患者癥狀和病情適當加減。

1.3.3 觀察指標 兩組患者48周PVT累積發生率。

2 結果

2.1 兩組患者基礎資料情況 PVT組患者71例,其中男45例,女26例,年齡51～80歲,平均(52.2±8.1)歲;非PVT組患者380例,其中男260例,女120例,年齡47～80歲,平均(51.3±11.0)歲。兩組患者在合并高血壓、合并糖尿病、飲酒史、吸煙史、病情基礎、ALT、AST、Alb、Na、PTA、TC、TG、Child-Pugh評分、CTP分級等方面比較,差異無統計學意義(P>0.05);PVT組患者的上消化道出血史、WBC、PLT、TBil、INR、GLU、門靜脈寬度、MELD評分、是否中藥治療與非PVT組比較,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 PVT組與非PVT組患者基本情況例(%)]

2.2 多因素Logistic分析結果 為確定乙型肝炎肝硬化患者PVT的影響因素,將是否合并PVT作為因變量,并將單因素分析結果中有統計學差異的因素作為自變量,采用非條件Logistic回歸分析。結果顯示,有上消化道出血史、PLT降低、門靜脈寬度增寬、未應用中藥治療是乙型肝炎肝硬化患者并發PVT的獨立危險因素(P<0.05) 。見表2。

2.3 健脾化濕方對乙型肝炎肝硬化患者發生PVT的影響基于兩組患者中影響PVT發生的影響因素存在不一致,本研究采用采用1∶1傾向性評分匹配,對在基線中對結果有影響的因素(性別、WBC、Hb、PTA、TBil、門靜脈寬度)進行校正。匹配后,健脾化濕方組患者146例,對照組患者146例,兩組患者基線比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。匹配后,健脾化濕方組患者1年PVT發生率為8.2%,對照組患者1年PVT發生率為18.5%,差異比較具有統計學意義(P<0.001),見表3。

表3 兩組患者臨床特征比較例(%)]

2.4 健脾化濕方能夠降低乙型肝炎肝硬化患者1年內PVT發生率情況 健脾化濕方組患者12周PVT發生率為1.3%,顯著低于對照組患者(11.6%)(P<0.001);24周時,健脾化濕方組患者PVT發生率為7.5%,對照組患者為17.1%,健脾化濕方組患者顯著低于對照組患者(P<0.001);48周時,健脾化濕方組患者PVT發生率為8.2%,對照組患者為18.5%,健脾化濕方組患者顯著低于對照組患者(P<0.001);見表4。

表4 兩組患者1年內PVT累積發生率比較

3 討論

大多數肝硬化患者會伴有凝血功能障礙,處于低凝狀態,容易出現出血傾向,但肝硬化患者門靜脈血流淤滯、血管內皮功能障礙等多種因素造成肝硬化患者在容易出血的同時,常常合并血栓形成[1,5]。有研究發現肝硬化患者發生PVT的風險是普通人群的7倍[6],且隨著肝臟嚴重程度,PVT發生率明顯升高,失代償期肝硬化患者的PVT發生率大于10%[7]。已有研究證實,肝硬化患者合并PVT會增加患者失代償發生率、上消化道出血發生率以及肝移植死亡率等[8]。PVT是乙型肝炎肝硬化患者晚期最常見的并發癥[9,10],一旦出現PVT,會減少肝臟血流量,增加門靜脈壓力,增加頑固性腹水、上消化道出血等并發癥的發生風險[11]。肝硬化合并PVT患者初期病情進展隱匿,無明顯臨床表現,很難在早期發現而延誤治療,影響預后[12]。因此,早期發現影響PVT發生的因素,可預防PVT形成,有利于延緩肝硬化進展,提高肝硬化患者生存率。

本研究結果顯示,既往有上消化道出血史是乙型肝炎肝硬化患者并發PVT的獨立危險因素。這可能與乙型肝炎肝硬化患者并發上消化道出血的止血治療有關,止血藥物使用過量、應用時間過長會造成血液呈高凝狀態,從而造成PVT;因此建議消化道出血患者應用止血藥物要適度、適量。本研究還發現門靜脈寬度增大,是肝硬化患者PVT發生的危險因素。門靜脈是血栓的好發部位,門靜脈內徑與食管胃底靜脈曲張程度呈正相關,可增加門靜脈壓力,引起PVT[13]。70%肝臟血液供應都來自門靜脈主干,肝硬化患者由于增生結節,導致肝內阻塞,從而迫使門靜脈壓力升高;門靜脈寬度增大,導致局部淤血,肝動脈血返流入門靜脈側支,造成肝血流量減少,增加PVT發生風險[14,15]。PLT升高是肝硬化患者合并PVT的危險因素。PLT具有收縮血管功能,當肝硬化患者出現出血時,PLT會大量聚集,向血管破裂處遷移,同時PLT聚集可以促進兒茶酚胺等血管收縮素分泌,PLT沉積并附著于血管膠原纖維,從而增加PVT形成風險。

本研究將口服健脾化濕方3個月以上歸為應用中藥治療,研究結果發現中藥治療是防止PVT發生的保護因素。健脾化濕方是北京地壇醫院治療肝硬化的院內協定處方,具有良好的臨床療效。前期臨床研究結果表明健脾化濕方能夠促進肝硬化患者白蛋白合成、肝功能恢復以及減少并發癥的發生,降低門脈壓力[2,3]。本研究結果提示,隨訪48周時,健脾化濕方組患者PVT發生率為8.2%,對照組患者為18.5%,說明健脾化濕方能夠有效降低乙型肝炎肝硬化患者1年內PVT發生率,其發揮作用的機制可能通過抑制肝纖維化進展,緩解門靜脈壓力,從而減少PVT形成有關。

本研究表明有上消化道出血史、PLT升高、門靜脈寬度增寬、未應用中藥治療是乙型肝炎肝硬化患者并發PVT的獨立危險因素。健脾化濕方能夠有效降低乙型肝炎肝硬化患者1年內PVT發生風險。當然,本研究的結論尚需要前瞻性大樣本的臨床研究進一步證實。