基于數(shù)據(jù)挖掘分析盧秉久教授分期治療代謝相關(guān)脂肪性肝病組方規(guī)律*

于 瀾 鄭佳連 盧秉久

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科 (遼寧 沈陽, 110032)

隨著人們生活水平及飲食結(jié)構(gòu)改變,代謝相關(guān)性疾病發(fā)病率逐年升高。代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)曾用名為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),全球患病率高達(dá)25%,嚴(yán)重危害人類健康并對社會造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。至今在美國和歐盟尚無獲批用于治療該病的相關(guān)藥物[1]。NAFLD是指除外乙醇和其他明確的損肝因素所致的以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性和脂肪貯積為病理特征的臨床病理綜合征[2]。2020年初,由22個國家30位專家組成的國際專家小組發(fā)布了有關(guān)MAFLD新定義的國際專家共識聲明,新的定義從原先的排他性診斷標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)向為肯定性診斷標(biāo)準(zhǔn),即存在代謝功能障礙而非排除其他損肝因素[3]。

我國歷代古籍文獻(xiàn)中未有MAFLD的記載,但根據(jù)其體形肥胖、肝臟腫大、右脅肋部不適、倦怠乏力等癥狀,可將其歸納為“肥氣”“痞滿”“脅痛”“肝癖”“積聚”等病范疇[4]。其主要病因包括飲食不節(jié)、過食肥甘厚味、勞役偏頗等[5],主要病理因素包括氣滯、痰濕、瘀血,隨著脂肪的累積還會引發(fā)一系列的心腦血管病變[6]。因此在脂肪性肝病可逆階段進(jìn)行有效地干預(yù)是極其重要和必要的[7]。盧秉久教授從事中西醫(yī)結(jié)合治療肝病40年,擅長運用中醫(yī)藥治療脂肪肝,療效顯著,筆者基于數(shù)據(jù)挖掘分析盧教授治療MAFLD的組方規(guī)律,為臨床治療該病提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年1月至2021年12月就診于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病門診并由盧秉久教授診治的MAFLD患者的臨床資料,患者均為首次就診,且均服用中藥湯劑,共篩選得到860例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2017年中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會制定的《NAFLD中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]及2020年國際專家小組制定的《MAFLD新定義的國際專家共識簡介》中的標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn): ①患者年齡18～80歲,且滿足上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②患者主訴、病史、理化檢查結(jié)果、首診處方等真實有效且記錄完整;③口服中藥湯劑,依從性良好者;④就診記錄至少2次,且療效判定為有效者。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有嚴(yán)重心、腦、腎等系統(tǒng)疾病及精神類疾病者;②相關(guān)資料缺失、病歷及理化檢查結(jié)果記錄不全者;③依從性差,未堅持服用中藥者;④妊娠及哺乳期婦女。

1.4 研究方法 將患者姓名、首診處方、理化檢查結(jié)果等信息錄入Excel表格,將藥物進(jìn)行規(guī)范及拆分,如蒼白術(shù)拆分為白術(shù)、蒼術(shù),茯苓神拆分為茯苓、茯神等。注明藥物炮制方法,如生甘草、炙甘草,黃芪、炙黃芪等。并將藥名及性味歸經(jīng)按照第4版《中藥學(xué)》、2020年版《中華人民共和國藥典》[8]進(jìn)行規(guī)范化處理,如文術(shù)改為莪術(shù),元胡改為延胡索等。將性味歸經(jīng)等進(jìn)行拆分,如酸甘拆分為酸味、甘味等。

采用Excel表格建立MAFLD用藥處方數(shù)據(jù)庫,進(jìn)行藥物使用頻數(shù)、性味歸經(jīng)、所屬類別分析,并進(jìn)行藥對分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件對所用藥物和藥對進(jìn)行聚類分析;采用SPSS Modeler 18.1統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單味藥頻數(shù)統(tǒng)計 見表1。

表1 藥物使用頻次頻率表 (頻率≥20%,n=860)

2.2 藥物性味歸經(jīng)頻次、頻率分析結(jié)果 見表2。

表2 藥物性味歸經(jīng)頻次頻率表 (總頻次=11 151)

2.3 藥物分類頻次、頻率結(jié)果 見表3。

表3 藥物分類頻次頻率表 (總頻次=11 151)

2.4 藥物配伍分析結(jié)果 對藥物使用頻率進(jìn)行中位數(shù)分析(Median=15)后,選取使用頻率>5%的60味藥物進(jìn)行相關(guān)性分析,得到高相關(guān)性藥對配伍, 見表4。 部分中相關(guān)性藥對配伍見表5。

表4 高相關(guān)性藥對配伍表

表5 部分中相關(guān)性藥對配伍表

2.5 關(guān)聯(lián)分析結(jié)果 將使用頻率>5%的60味高頻藥物導(dǎo)入SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,最小置信度為90,最小支持度為20,得到6個藥物組。見表6。

表6 關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

將60味高頻藥物用SPSS Modeler 18.0軟件繪制網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D,分別設(shè)置鏈接數(shù)≥110,鏈接數(shù)≥220時,得到鏈接數(shù)較高的藥物為:陳皮、茯苓、白術(shù)、蒼術(shù)、車前子、澤瀉、桂枝、山楂、腹皮、厚樸等。見圖1、2。

圖1 高頻藥物網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D(n≥220)

圖2 高頻藥物網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D(n≥110)

2.6 聚類分析結(jié)果 選取使用頻率>10%的藥物進(jìn)行聚類分析,運用SPSS 26.0軟件進(jìn)行聚類-皮爾遜相關(guān)性分析。當(dāng)重新標(biāo)度的距離為23時,得到4個新處方。見表7、圖3。

圖3 聚類分析樹狀圖

表7 聚類分析結(jié)果

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將脂肪積聚、肝細(xì)胞脂肪變性這一病理現(xiàn)象定義為脂肪肝。食物中的脂肪經(jīng)酶水解與膽鹽結(jié)合,由腸道黏膜吸收再與蛋白質(zhì)、膽固醇、磷脂形成乳糜微粒,進(jìn)入肝臟后在肝竇內(nèi)轉(zhuǎn)化為甘油和脂酸,類脂障礙是形成脂肪肝的重要原因。隨病情進(jìn)展,先后出現(xiàn)單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化等一系列病理變化[9]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脂肪肝發(fā)病與飲食不節(jié)、損傷脾胃、情志內(nèi)傷、肝脾不調(diào)等密切相關(guān)。初期由于氣機(jī)失調(diào)導(dǎo)致肝失疏泄,久之,肝氣克脾,脾失健運,致脾陽不足,水液內(nèi)停。此外,肝臟喜條達(dá)惡抑郁,肝郁則氣滯,日久生瘀血,瘀血與痰濕互結(jié),故臨床上脂肪肝辨證分型根據(jù)病情進(jìn)展依次為:肝郁氣滯型、脾虛濕盛型、水濕困脾型、痰瘀互結(jié)型。盧教授擅長分期治療脂肪肝,臨床療效顯著。

藥物使用頻次結(jié)果提示,盧教授治療MAFLD常用藥有柴胡、陳皮、大腹皮、雞內(nèi)金,具有疏肝理氣、消食和胃的功效;厚樸、法半夏、桂枝、茯苓、白術(shù)、蒼術(shù)、炙黃芪、澤瀉、車前子,具有祛濕化痰功效;川芎、山楂、赤芍、當(dāng)歸、紅曲,具有活血化瘀之功效;炙甘草能調(diào)和諸藥。結(jié)果也提示,盧教授治療MAFLD多采用溫、平、微寒類藥物,較少使用大熱、大寒之品,用藥平和。從藥味來看,盧秉久教授多采用甘、苦、辛味藥。甘味藥善能和中補虛;苦味藥能燥濕降逆;辛味藥能發(fā)散行氣,三者合用能補能瀉能行,體現(xiàn)盧師攻補兼施的治療思路。盧教授的用藥多歸脾經(jīng),其次歸肺經(jīng)、肝經(jīng)。古語有云“見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實脾”“土得木而達(dá)”。盧教授多用脾經(jīng)之藥,體現(xiàn)其防患未然、治未病的思想。MAFLD多由飲食不節(jié)所致,所謂“食氣如胃,散精于肝”“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾。脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱。水精四布,五經(jīng)并行”。脾、肺均與精微物質(zhì)的輸布密切相關(guān),盧教授從脾、肺二臟入手,以通為用,通調(diào)水道,避免膏脂停聚于肝臟。從藥物分類來看,盧教授多用補虛藥、利水滲濕藥、理氣藥。MAFLD屬本虛標(biāo)實,本虛多為脾氣虛,標(biāo)實主要指水濕痰瘀之邪,因此,治療上盧教授多用健脾益氣之品。脾為后天之本,水谷生化之源,補益脾氣有助于精微物質(zhì)運化吸收。利水滲濕藥能通利小便,排出體內(nèi)水濕之邪;理氣藥能疏肝解郁、調(diào)理氣機(jī),尤適用于輕度脂肪肝兼有脅痛之癥患者。

通過系統(tǒng)聚類分析得到4個新處方。處方1(活血化瘀方):桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、白芍、丹參、川芎、牛膝、香附、枳殼、地榆。方中桃仁、紅花活血化瘀;當(dāng)歸補血活血;赤芍、白芍養(yǎng)血和營,并增強補血之力;牛膝引藥下行,助活血之功;丹參、川芎行氣活血祛瘀;香附、枳殼行氣以助血液運行;地榆涼血。臨床常用于痰瘀互結(jié)型脂肪肝,該證型患者往往處于中重度脂肪肝。處方2(疏肝理氣方):柴胡、枳實、黃芩、黃連、木香、海螵蛸、雞內(nèi)金、法半夏、厚樸、竹茹、大黃、炙甘草。方中柴胡透邪出表、升清解郁,枳實消積,黃芩降濁瀉火,三藥配伍使肝膽氣機(jī)條暢;黃連、木香,一寒一溫,一苦一辛,辛開苦降,調(diào)暢氣機(jī);海螵蛸、雞內(nèi)金消食和胃、制酸止痛;半夏、厚樸下氣除滿、化痰降逆;竹茹、大黃清熱通腑;炙甘草調(diào)和諸藥。臨床常用于肝郁氣滯型脂肪肝,尤其是兼有脅肋部不適的患者,該證型患者往往處于輕度脂肪肝階段。處方3(健脾祛濕方):白術(shù)、蒼術(shù)、車前子、薏苡仁、山藥、太子參。方中白術(shù)、蒼術(shù)健脾燥濕;車前子、薏苡仁利水滲濕;山藥、太子參健脾益氣,使脾胃健而濕除。臨床常用于脾虛濕盛型脂肪肝,該證型患者往往處于輕、中度脂肪肝階段。處方4(溫陽利水活血方):桂枝、茯苓、陳皮、大腹皮、豆蔻、荷葉、炙黃芪、山楂、紅曲、澤瀉、決明子。方中桂枝、茯苓溫陽化氣,利水除飲,配以陳皮、大腹皮行氣以助水濕運行;豆蔻、荷葉化濕行氣,升發(fā)清陽;炙黃芪補氣升陽;山楂消食健胃,尤善消肉食積;紅曲能活血化瘀,善消米面食積;澤瀉、決明子清濕熱、潤腸通便。臨床常用于水濕困脾型脂肪肝,該證型患者往往處于中重度脂肪肝階段。

盧教授認(rèn)為MAFLD屬本虛標(biāo)實,正虛邪戀,本虛以脾虛為主,標(biāo)實隨病情進(jìn)展依次為氣滯、水濕、痰濁、瘀血。治療則根據(jù)病情輕重、病機(jī)的不同,分別采用疏肝理氣法、健脾祛濕法、溫陽利水法及活血化瘀法。用藥則以補虛藥為主,輔以利水滲濕藥、理氣藥。釆用攻補兼施之法將水濕、痰瘀之邪祛除體外。盧教授認(rèn)為氣行則水行,水行則濕無以聚;氣行則血行,血行則脈絡(luò)通。本研究結(jié)果也印證了盧教授“理氣、祛濕、活血三位一體,肝、脾、肺三臟為主,兼顧五臟”的綜合治療原則。對于臨床治療MAFLD具有重要的指導(dǎo)意義。